Rituximab e interferone CVP Plus per linfoma follicolare non Hodgkins (NHL) (LNH-Pro-05)

Questo studio è uno studio multicentrico che valuta l'efficacia della chemioterapia CVP + interferone (IFN) + regime di induzione con Rituximab in pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con NHL follicolare di nuova diagnosi.

I linfomi follicolari non Hodgkin (FL), come definiti dalla classificazione REAL, sono solitamente caratterizzati da un decorso clinico lentamente progressivo, un controllo transitorio con il regime chemioterapico standard e un pattern di recidive ripetute fino alla malattia progressiva e fatale.

La maggior parte del trattamento standard di prima linea per il FL avanzato consiste in regimi a base di alchilanti (CVP) o contenenti antracicline, in associazione con agenti immunomodulanti come l'interferone alfa o l'anticorpo chimerico non coniugato anti-CD20 (rituximab) per colpire l'antigene CD20 altamente espresso sul follicolo cellule di linfoma. Queste strategie hanno aumentato significativamente la sopravvivenza dei pazienti, ma si verificano ancora ricadute. Pertanto, il trattamento dei pazienti con FL richiede miglioramenti.

L'IFN alfa ha proprietà antiproliferative e immunomodulatorie. Inoltre, è stato descritto un effetto sinergico quando l'IFN viene somministrato con la chemioterapia. Questa associazione ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). I nostri risultati precedenti con 12 settimane di IFN più CVP come trattamento di induzione, hanno aumentato significativamente la PFS rispetto alla sola CVP (60% PFS mediana vs. 24%, p: 0,0004).

Abbiamo anche condotto uno studio prospettico per analizzare la correlazione tra la durata della remissione e la MRD nei pazienti trattati con CVP+IFN. Il 94% dei pazienti presentava un marcatore molecolare (60% traslocazione bcl-2 e 34% riarrangiamento IgH). La risposta molecolare, definita come il raggiungimento di una MRD molecolare negativa, è stata ottenuta nel 76% dei pazienti ed è stata associata alla remissione clinica. C'era anche una correlazione significativa tra la durata della remissione e un anticorpo monoclonale MRD anti-CD20 non rilevabile (Rituximab) che media la citotossicità dipendente dal complemento (CDC), la citotossicità cellulare dipendente dall'anticorpo (ADCC) e l'apoptosi. Rituximab ha anche dimostrato di sensibilizzare le linee cellulari di linfoma farmaco-resistente all'uccisione da parte di farmaci citotossici.

Esistono alcuni studi "in vitro" che hanno testato l'effetto della combinazione di Rituximab e IFN. È stato descritto che quando IFN viene somministrato con Rituximab, favorisce l'espressione di CD20 e quindi aumenta il suo effetto citotossico - . Gli studi preliminari di fase II mostrano un aumento del tasso di risposta con una durata della risposta fino a 12 mesi. Inoltre, ci sono due studi clinici che hanno testato l'efficacia e la tollerabilità del Rituximab aggiunto all'IFN-alfa vix. Il Nordic Lymphoma Group ha mostrato un aumento significativo dell'ORR (fino al 94%) aggiungendo 5 settimane di IFN al ritrattamento con 4 dosi di Rituximab in pazienti che avevano ottenuto solo una remissione minima o parziale. La maggior parte di questi pazienti ha mantenuto le proprie risposte per più di 24 mesi. Con un disegno sperimentale simile, Sacchi et al. ha mostrato un'ORR del 74% (33% di CR) e una durata mediana della risposta di 19 mesi. La combinazione era sicura e la maggior parte degli eventi avversi di grado 3-4 (15%) erano tossicità ematologica (leuco-neutropenia e trombocitopenia).

Pertanto, ipotizziamo che la combinazione di rituximab, con il nostro regime di induzione standard che utilizza IFN più CVP, possa portare all'induzione sinergica/additiva dell'apoptosi attraverso percorsi diversi in pazienti con prognosi sfavorevole con FL, migliorando i nostri risultati precedenti. Ipotizziamo inoltre che questa combinazione sarà in grado di ottenere remissioni molecolari più elevate, determinate dalla PCR in tempo reale della traslocazione di Bcl-2.