Metformin ved overvekt type 2 diabetes mellitus

Fra 1. februar 2006 til 31. desember 2008 utgjorde 800 tilfeller av diabetes mellitus som deltok på diabetesklinikken emnene for denne studien. Flertallet av forsøkspersonene var fra delstaten Uttar Pradesh (UP). UP er den femte største staten i India, Lucknow er hovedstaden i UP. Arealet til UP er 238 566 km². Befolkningen i UP per folketelling for 2001 var 166 197 921 (Census of India, www.censusindia.net). Informert skriftlig samtykke, skrevet ut og lest opp på det lokale språket (hindi), i henhold til GCP-retningslinjene (www.fda.gov./oc/gcp) ble innhentet fra alle deltakere i studien. Studieprotokollen ble godkjent av en behørig sammensatt human etikkkomité før studiestart.

Høyde ble målt med en kalibrert høydemåleskala til nærmeste cm. Forsøkspersonene ble bedt om å stå oppreist uten sko med ryggen mot skalaen, hælene sammen og øynene rettet fremover. Vekten ble målt med en digital vekt (Camry®). Vekten ble kontrollert hver dag og kalibrering ble gjort med "kjente" vekter. Forsøkspersonene ble bedt om å bruke minimumsklær, og vekten ble registrert til nærmeste 0,5 kg. Kroppsmasseindeks (BMI) ble beregnet ved hjelp av formelen: vekt (kg)/høyde (m2). Midje ble målt med et ikke-strekkbart målebånd uten klær. Midjeomkrets ble målt ved midtpunktet mellom det laveste punktet av costal marginen og det høyeste punktet av iliac crest i midaxillærlinjen ved minimal respirasjon. Hofteomkrets ble målt som den største omkretsen på nivå med større trochanter med minimalt med tynne klær. Målinger ble gjort til nærmeste centimeter. Midje- og hofteforhold (WHR) ble beregnet ved å dele midjeomkretsen (cm) med hofteomkretsen (cm). Blodtrykket ble målt i sittende stilling i høyre arm til nærmeste 1 mm Hg ved bruk av et kvikksølvsfygmomanometer, kalibrert minst en gang i uken. To avlesninger ble tatt med 5 minutters mellomrom og gjennomsnittet av de to ble tatt som blodtrykket. Fundusundersøkelse med utvidede pupiller av øyelege ble gjort hos alle pasienter i begynnelsen av studien.

Diabetes ble diagnostisert i henhold til American Diabetes Association (ADA) retningslinjer, basert enten på tidligere medisinske journaler eller nåværende blodsukkerverdier som viste utvetydig økt fastende blodsukker på mer enn > 116 mg % og post-prandial eller post-glukoseverdier på > 200 mg %. Ingen tilfeller av IGT eller IFG ble inkludert i studien. Nåværende alder ble definert som alderen på undersøkelsestidspunktet (2006 - 2008). Diabetes varighet ble tatt som forskjellen mellom gjeldende dato og datoen da blodsukkernivået i fastende eller postprandialt oppfylte diagnosekriteriene for ADA-diabetes.

Studiedeltakerne hadde direkte konsultasjoner med studiens ernæringsfysiolog, i begynnelsen av studien og ved hvert månedlige oppfølgingsbesøk. En standard diett i henhold til ADA-retningslinjene ble anbefalt, med 500-1000 kcal/dag mindre (avhengig av pasientens startvekt og aksept) enn den enkelte pasients behov. Spesiell vekt ble lagt på å unngå stekt mat, øke inntaket av enumettet fett, lettmelk, fiber, grønnsaker og frukt. Frukt og melk unngås ofte av våre pasienter på grunn av misoppfatningen om at frukt, bortsett fra ett eple om dagen, er skadelig ved diabetes og at melk er «feende». Pasientene ble også oppfordret til å ta ikke-kornholdig diett bestående av lettmelk eller yoghurt, frukt, grønnsaker og grønne salater, en gang i uken. Hvert individ ble gitt og forklart et detaljert individualisert kostholdsskjema (på det lokale språket) først av kostholdseksperten og deretter av forfatterne. De ble bedt om å gjennomføre en eller annen form for aerobic trening, minst rask gange (5 kilometer/time) i 45 minutter daglig, eller minst 5 dager i uken. Der det var tilgjengelig og rimelig, ble de oppfordret til å bli med i en helseklubb/gymnasium hvor de kunne utføre graderte aerobic- og motstandsøvelser under tilsyn. Alle pasienter ble rådet til å slutte med tobakksbruk uansett form. Ingen av våre studiepersoner hadde for vane å ta alkohol regelmessig. De som tok alkohol, konsumerte aldri mer enn 100 ml sprit per uke. Ikke-ernæringsrike søtningsmidler var tillatt i moderate mengder innenfor grensene for anbefalingene til ADA. Ved hvert påfølgende besøk ble viktigheten av kosthold og trening på nytt understreket av kostholdseksperten, paraklinisk personale og forfatterne. Hvert tilfelle ble intervjuet i detalj om kostholdet og treningsregimet de fulgte, og eventuelle korrigeringer ble foreslått. Hver pasient ble forsynt med trykt materiale på lokalt språk om diabetes generelt og kosthold spesielt. Medikamentell behandling for hypertensjon og hyperlipidemi, der det er indisert, ble ikke holdt tilbake i løpet av studieperioden.

Metformin med forlenget frigivelse (XR), brukt i denne studien, var Bigsens XR® (Zydus CND), bestående av et dobbelt hydrofilt polymermatrisesystem. Startdosen av metformin (XR) var 0,5 g to ganger daglig etter måltid; dosen ble gradvis økt til maksimal tolerert dose. De pasientene som var på annen anti-diabetisk medikamentell behandling; det ble gitt en utvaskingsperiode på 4 uker. Alle forsøkspersonene ble informert om at i begynnelsen av studien var det en mulighet for initial økning i blodsukkerverdiene deres, men det samme ville sette seg etter hvert som de overholder livsstilsprotokollen vår og ettersom dosen av metformin økes ved påfølgende besøk. De ble også informert om mulig passasje av "spøkelsestablett" i avføringen. Pasientene ble bedt om å holde tilbake metformin i minst 5 dager før enhver radiografisk studie med jodert kontrast. Hver pasient ble bedt om å utføre en urinstikkprøve for aceton, minst hver uke, og hvis den ble funnet positiv, kontakt denne klinikken umiddelbart. De ble også bedt om å rapportere umiddelbart ved utvikling av dyspné, markerte oppkast, sløvhet eller tretthet.

Pasientene ble fulgt opp hver måned, og tidligere ved behov. Foruten å gjenta de antropometriske målingene, ble blodsukker, urinundersøkelse, leverfunksjonstester (LFT) og serumlaktat målt. Glykosylert hemoglobin (A1C) og serumlipider ble estimert annenhver måned. Ved hvert oppfølgingsbesøk ble pasientene spurt i detalj om kosthold og trening, og eventuelle mangler ble korrigert. De ble også avhørt i detalj om eventuelle bivirkninger. Kun de tilfellene hvor vi var fornøyd med deres kosthold og treningsoverholdelse og regelmessig inntak av metformin ble inkludert i resultatanalysen. Alle pasientene hadde mobiltelefoner. En melding (SMS) ble sendt på deres mobiltelefoner hver 15. dag som forsterket viktigheten av kosthold og regelmessig mosjon. Det ble også sendt en SMS på mobiltelefonen deres dersom de var forsinket på avtalen. Hos personer hvor det var vekttap på mer enn 10 % og A1C-målet (≤6 %) ble oppnådd, ble dosen av metformin redusert.

Hypertensjon ble diagnostisert basert på tidligere medisinsk dokumentasjon, hvis de var på medikamentell behandling for hypertensjon eller hvis forsøkspersonene hadde systolisk blodtrykk på ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på ≥90 mmHg. Hypertensjon (n=15) ble behandlet med passende legemidler, den første linjen av medikamentet var ace-hemmere eller angiotensinreseptorblokker, eller en kombinasjon av antihypertensive legemidler, om nødvendig. Dyslipidemi ble behandlet i henhold til ADA-retningslinjen enten med Atorvastatin eller Fenofibrate eller en kombinasjon av disse avhengig av type dyslipidemi. Alle pasienter over 30 år, med mindre kontraindisert, ble gitt aspirin 150 mg daglig. Ingen placebogruppe ble inkludert på grunn av etiske hensyn.

Alle undersøkelser ble utført av SRL Ranbaxy Laboratories (www.srlranbaxy.com), Mumbai, som er akkreditert av College of American Pathologist (CAP) og godkjent av NABL (National Accreditation Board for Testing and Calibration Laboratories, Department of Science and Technology, India). Plasmaglukose (Hexokinase-metoden), serumkreatinin (Jafees Reaction), serumblod-urea-nitrogen (BUN) (Urease-GLDH-metoden) LFT og serumlaktat ble estimert på DADE RXL (Dade Behring Ltd, USA2007). Serumkolesterol, serumtriglyserid, serum HDL-kolesterol ble målt ved hjelp av enzymatisk metode (Randox Imola, Randox Lab., UK, 2007). A1C ble estimert ved HPLC-metoden (Bio-Rad Variant II, Bio-Rad Labs, USA, 2007). Mikroalbuminuri og albumin/kreatinin-forhold ble estimert fra fastende urinprøve ved immunoturbidimetri (Randox Imola). Seruminsulin og C-peptid ble estimert ved kjemiluminescensteknikk (Advia Centaur, Bayer Health Care, USA, 2003).

MS-Excel ble brukt til å legge inn og administrere dataene. Betydningen av endring i ulike parametere i studien ble testet ved å bruke paret t-test hvor dataene var normalfordelt, ellers ble dens ikke-parametriske ekvivalente test, Wilcoxon paret signert-rank test brukt. Data er uttrykt som gjennomsnitt ± SD med mindre annet er angitt. Verdier på P <0,05 ble ansett som signifikante. Alle statistiske beregninger ble utført ved bruk av statistisk programvare SPSS (versjon 12, SPSS, Chicago, Il, USA) og Stata (versjon 9.2, Stata Corp, College Station, TX, USA).