Метформин при сахарном диабете 2 типа с избыточной массой тела

С 1 февраля 2006 г. по 31 декабря 2008 г. 800 больных сахарным диабетом, обратившихся в диабетическую клинику, составили объекты настоящего исследования. Большинство испытуемых были из штата Уттар-Прадеш (UP). UP - пятый по величине штат Индии, Лакхнау - столица UP. Площадь УП составляет 238 566 км². Население UP по переписи 2001 г. составляло 166 197 921 человек (перепись населения Индии, www.censusindia.net). Информированное письменное согласие, распечатанное и прочитанное на местном языке (хинди) в соответствии с рекомендациями GCP (www.fda.gov./oc/gcp), было получено от каждого участника исследования. Протокол исследования был одобрен должным образом созданным комитетом по этике человека до начала исследования.

Рост измеряли калиброванной шкалой для измерения роста с точностью до сантиметра. Субъектов просили встать прямо без обуви, спиной к весам, пятками вместе и глазами, направленными вперед. Вес измеряли цифровыми весами (Camry®). Весы проверялись каждый день, а калибровка производилась по «известным» весам. Субъектов просили носить минимум одежды, а вес регистрировали с точностью до 0,5 кг. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: вес (кг)/рост (м2). Талия измерялась нерастягивающейся сантиметровой лентой без одежды. Обхват талии измеряли посередине между самой нижней точкой края реберной дуги и самой высокой точкой гребня подвздошной кости по средней подмышечной линии при минимальном дыхании. Обхват бедер измеряли как наибольшую окружность на уровне больших вертлугов при минимальной тонкой одежде. Измерения производились с точностью до сантиметра. Соотношение талии и бедер (WHR) рассчитывали путем деления окружности талии (см) на окружность бедер (см). Артериальное давление регистрировали в положении сидя на правой руке с точностью до 1 мм рт. ст. с помощью ртутного сфигмоманометра, калибруемого не реже одного раза в неделю. Были сняты два показания с интервалом в 5 минут, и среднее из них было принято за артериальное давление. Осмотр глазного дна с расширенными зрачками у офтальмолога проводился у всех пациентов в начале исследования.

Диабет был диагностирован в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации (ADA) на основе прошлых медицинских записей или текущих значений уровня глюкозы в крови, которые показали однозначное повышение уровня глюкозы в крови натощак более чем на 116 мг% и значения уровня глюкозы после приема пищи или после приема пищи > 200 мг. %. Ни один случай НТГ или НГТ не был включен в исследование. Текущий возраст определялся как возраст на момент обследования (2006 - 2008 гг.). Продолжительность диабета принимали за разницу между текущей датой и датой, когда уровень сахара в крови натощак или после приема пищи соответствовал критериям диагностики диабета ADA.

Участники исследования имели прямые консультации с диетологом-исследователем в начале исследования и во время каждого последующего ежемесячного визита. Была рекомендована стандартная диета в соответствии с рекомендациями ADA, на 500-1000 ккал/день меньше (в зависимости от исходного веса пациента и приемлемости), чем требуется индивидуальному пациенту. Особое внимание уделялось отказу от жареной пищи, увеличению потребления мононенасыщенных жиров, обезжиренного молока, клетчатки, овощей и фруктов. Фрукты и молоко наши пациенты часто избегают из-за ошибочного представления, что фрукты, за исключением одного яблока в день, вредны при диабете, а молоко «откармливает». Пациентам также рекомендовали соблюдать диету без злаков, состоящую из обезжиренного молока или йогурта, фруктов, овощей и зеленых салатов один раз в неделю. Каждому индивидууму сначала врач-диетолог, а затем авторы объяснили подробный индивидуальный рацион питания (на местном языке). Их попросили выполнять какие-либо аэробные упражнения, по крайней мере, быструю ходьбу (5 километров в час) в течение 45 минут в день или, по крайней мере, 5 дней в неделю. Там, где это было возможно и доступно, им предлагалось присоединиться к оздоровительному клубу/спортивному залу, где они могли выполнять аэробные упражнения и упражнения с отягощениями под наблюдением. Всем пациентам было рекомендовано отказаться от употребления табака в любой форме. Ни один из наших испытуемых не имел привычки регулярно употреблять алкоголь. Те, кто принимал алкоголь, никогда не употребляли более 100 мл спирта в неделю. Некалорийные подсластители разрешались в умеренных количествах в рамках рекомендаций ADA. При каждом последующем посещении врач-диетолог, параклинический персонал и авторы вновь подчеркивали важность диеты и физических упражнений. С каждым пациентом подробно расспрашивали о диете и режиме упражнений, которым они следовали, и предлагали корректировки, если таковые были. Каждому пациенту были предоставлены печатные материалы на местном языке о диабете в целом и о диете в частности. Медикаментозное лечение гипертензии и гиперлипидемии, где бы оно ни было показано, не прекращалось в течение периода исследования.

Метформин с пролонгированным высвобождением (XR), использованный в настоящем исследовании, представлял собой Bigsens XR® (Zydus CND), включающий двойную гидрофильную полимерную матричную систему. Начальная доза метформина (XR) составляла 0,5 г два раза в день после еды; дозу постепенно увеличивали до максимально переносимой дозы. Те пациенты, которые находились на какой-либо другой противодиабетической лекарственной терапии; был дан 4-недельный период вымывания. Все испытуемые были проинформированы о том, что в начале исследования существовала возможность первоначального повышения уровня глюкозы в их крови, но это пройдет по мере того, как они будут придерживаться нашего протокола образа жизни и по мере увеличения дозы метформина при последующих визитах. Они также были проинформированы о возможном прохождении «таблетки-призрака» в их стуле. Пациентам было рекомендовано воздержаться от приема метформина по крайней мере за 5 дней до любого рентгенографического исследования с йодсодержащим контрастом. Каждому пациенту было предложено проводить анализ мочи на ацетон с помощью щупа, по крайней мере, каждую неделю, и в случае положительного результата немедленно обращаться в эту клинику. Их также просили немедленно сообщать в случае развития одышки, выраженной рвоты, вялости или утомляемости.

Пациенты наблюдались ежемесячно, а при необходимости и раньше. Помимо повторения антропометрических измерений, измеряли уровень глюкозы в крови, исследование мочи, функциональные пробы печени (LFT) и лактат в сыворотке. Гликозилированный гемоглобин (А1С) и липиды сыворотки оценивали каждые два месяца. При каждом последующем посещении пациентов подробно расспрашивали об их питании и физических упражнениях, а недостатки, если таковые имелись, корректировали. Их также подробно расспрашивали о любых побочных эффектах. В анализ результатов были включены только те случаи, в которых мы были удовлетворены их диетой, соблюдением физических упражнений и регулярным приемом метформина. У всех пациентов были мобильные телефоны. Каждые 15 дней на их мобильные телефоны рассылались сообщения (SMS), в которых говорилось о важности диеты и регулярных физических упражнений. На их мобильный телефон также отправляли SMS, если они опаздывали на встречу. У субъектов, у которых наблюдалась потеря массы тела более чем на 10% и был достигнут целевой уровень A1C (≤6%), дозу метформина снижали.

Диагноз гипертензии ставился на основании прошлой медицинской документации, если они получали лекарственную терапию от гипертонии или если у субъектов было систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. Артериальную гипертензию (n=15) лечили соответствующими препаратами, первой линией лечения были ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина, или, при необходимости, комбинация антигипертензивных препаратов. Дислипидемию лечили в соответствии с рекомендациями ADA либо аторвастатином, либо фенофибратом, либо их комбинацией в зависимости от типа дислипидемии. Всем пациентам старше 30 лет при отсутствии противопоказаний назначали аспирин в дозе 150 мг в сутки. Группа плацебо не была включена по этическим соображениям.

Все исследования проводились SRL Ranbaxy Laboratories (www.srlranbaxy.com), Мумбаи, который аккредитован Колледжем американских патологов (CAP) и одобрен NABL (Национальный совет по аккредитации испытательных и калибровочных лабораторий, Департамент науки и технологий, Индия). Глюкоза плазмы (метод гексокиназы), креатинин сыворотки (реакция Джафи), азот мочевины сыворотки крови (метод уреазы-GLDH), LFT и лактат сыворотки оценивались с помощью DADE RXL (Dade Behring Ltd, USA2007). Сывороточный холестерин, сывороточный триглицерид, сывороточный холестерин ЛПВП измеряли ферментативным методом (Randox Imola, Randox Lab., UK, 2007). A1C оценивали методом ВЭЖХ (Bio-Rad Variant II, Bio-Rad Labs, USA, 2007). Микроальбуминурию и соотношение альбумин/креатинин оценивали по пробе мочи натощак с помощью иммунотурбидиметрии (Randox Imola). Сывороточный инсулин и С-пептид оценивали методом хемилюминесценции (Advia Centaur, Bayer Health Care, USA, 2003).

Для ввода и управления данными использовался MS-Excel. Значимость изменения различных параметров исследования проверяли с помощью парного t-критерия, в котором данные были распределены нормально, в противном случае применялся его непараметрический эквивалентный критерий, парный критерий знакового ранга Вилкоксона. Данные выражены как среднее значение ± стандартное отклонение, если не указано иное. Значения Р<0,05 считались значимыми. Все статистические расчеты проводились с использованием статистического программного обеспечения SPSS (версия 12, SPSS, Чикаго, штат Иллинойс, США) и Stata (версия 9.2, Stata Corp, Колледж-Стейшн, Техас, США).