Metformin vid övervikt typ 2-diabetes mellitus

Från 1 februari 2006 till 31 december 2008 utgjorde 800 fall av diabetes mellitus som besökte diabeteskliniken ämnena för denna studie. Majoriteten av försökspersonerna var från delstaten Uttar Pradesh (UP). UP är Indiens femte största delstat, Lucknow är huvudstaden i UP. Arean för UP är 238 566 km². Befolkningen i UP enligt folkräkningen 2001 var 166 197 921 (Census of India, www.censusindia.net). Informerat skriftligt samtycke, tryckt och läst upp på det lokala språket (hindi), enligt GCP:s riktlinjer (www.fda.gov./oc/gcp) erhölls från alla deltagare i studien. Studieprotokollet godkändes av en vederbörligen sammansatt human-etisk kommitté innan studien påbörjades.

Höjd mättes med en kalibrerad höjdmätskala till närmaste cm. Försökspersonerna uppmanades att stå upprätt utan skor med ryggen mot skalan, hälarna ihop och ögonen riktade framåt. Vikten mättes med en digital våg (Camry®). Vågen kontrollerades varje dag och kalibrering gjordes med "kända" vikter. Försökspersonerna ombads att bära minimala kläder och vikten registrerades till närmaste 0,5 kg. Body mass index (BMI) beräknades med hjälp av formeln: vikt (kg)/höjd (m2). Midjan mättes med ett icke-töjbart måttband utan några kläder. Midjeomkrets uppmättes vid mittpunkten mellan den lägsta punkten av kustmarginalen och den högsta punkten av höftbenskammen i mellanaxillärlinjen vid minimal andning. Höftomkretsen mättes som den största omkretsen på nivån för större trochanter med minimalt med tunna kläder. Mätningar gjordes till närmaste centimeter. Midje- och höftkvot (WHR) beräknades genom att dividera midjeomkretsen (cm) med höftomkretsen (cm). Blodtrycket registrerades i sittande läge i höger arm till närmaste 1 mm Hg med hjälp av en kvicksilver sfygmomanometer, kalibrerad minst en gång i veckan. Två avläsningar gjordes med 5 minuters mellanrum och medelvärdet av de två togs som blodtrycket. Fundusundersökning med vidgade pupiller av ögonläkare gjordes hos alla patienter i början av studien.

Diabetes diagnostiserades enligt American Diabetes Associations (ADA) riktlinjer, baserade antingen på tidigare medicinska journaler eller nuvarande blodsockervärden som visade entydigt förhöjt fasteblodsocker på mer än > 116 mg% och post-prandial eller post-glukosvärden på > 200 mg %. Inget fall av IGT eller IFG inkluderades i studien. Nuvarande ålder definierades som åldern vid undersökningstillfället (2006 - 2008). Diabetes varaktighet togs som skillnaden mellan det aktuella datumet och det datum då blodsockernivån på fastande eller post-prandial uppfyllde ADA-diabetesdiagnoskriterierna.

Studiedeltagarna hade direkta konsultationer med studiens nutritionist, i början av studien och vid varje månatligt uppföljningsbesök. En standarddiet enligt ADA-riktlinjerna rekommenderades, med 500-1000 kcal/dag mindre (beroende på patientens startvikt och acceptans) än den individuella patientens behov. Särskild vikt lades vid att undvika friterad mat, öka intaget av enkelomättade fetter, lättmjölk, fibrer, grönsaker och frukter. Frukt och mjölk undviks ofta av våra patienter på grund av missuppfattningen att frukt, förutom ett äpple om dagen, är skadligt vid diabetes och att mjölk är "gödande". Patienterna uppmuntrades också att äta en diet som inte består av spannmål bestående av mjölk eller yoghurt med låg fetthalt, frukt, grönsaker och gröna sallader en gång i veckan. Varje individ fick och förklarade ett detaljerat individualiserat dietblad (på det lokala språket) först av dietisten och sedan av författarna. De ombads att utföra någon form av aerob träning, åtminstone rask promenad (5 kilometer/timme) i 45 minuter dagligen, eller minst 5 dagar i veckan. Där det var tillgängligt och överkomligt, uppmuntrades de att gå med i en hälsoklubb/gymnasium där de kunde göra graderade aerobics- och motståndsövningar under övervakning. Alla patienter fick rådet att sluta använda tobak i någon form. Ingen av våra försökspersoner hade för vana att ta alkohol regelbundet. De som tog alkohol konsumerade aldrig mer än 100 ml sprit per vecka. Icke näringsrika sötningsmedel tilläts med måtta inom gränserna för rekommendationerna från ADA. Vid varje efterföljande besök betonades vikten av kost och träning på nytt av dietisten, paraklinisk personal och författarna. Varje fall intervjuades i detalj om den kost och träningsregimen de följde och eventuella korrigeringar föreslogs. Varje patient försågs med tryckt material på lokalt språk om diabetes i allmänhet och kost i synnerhet. Läkemedelsbehandling för hypertoni och hyperlipidemi, varhelst så indikerade, hölls inte under studieperioden.

Metformin med förlängd frisättning (XR), som användes i denna studie var Bigsens XR® (Zydus CND), som omfattar ett dubbelt hydrofilt polymermatrissystem. Startdosen av metformin (XR) var 0,5 g två gånger dagligen efter måltid; dosen ökades gradvis till den maximalt tolererade dosen. De patienter som var på någon annan antidiabetisk läkemedelsbehandling; en 4 veckors tvättperiod gavs. Alla försökspersoner informerades om att det i början av studien fanns en möjlighet till initial höjning av deras blodsockervärden, men detsamma skulle lugna sig eftersom de följer vårt livsstilsprotokoll och eftersom dosen metformin ökas vid efterföljande besök. De informerades också om eventuell passage av "spöktablett" i deras avföring. Patienterna uppmanades att hålla inne metformin i minst 5 dagar före en röntgenstudie med jodkontrast. Varje patient ombads att utföra urinstickstest för aceton, åtminstone varje vecka och om det befanns positivt att kontakta denna klinik omedelbart. De ombads också att rapportera omedelbart vid utveckling av dyspné, markanta kräkningar, letargi eller trötthet.

Patienterna följdes upp varje månad och tidigare vid behov. Förutom att upprepa de antropometriska mätningarna, mättes blodsocker, urinundersökning, leverfunktionstester (LFT) och serumlaktat. Det glykosylerade hemoglobinet (A1C) och serumlipiderna uppskattades varannan månad. Vid varje uppföljningsbesök tillfrågades patienterna i detalj om deras kost och träning, och eventuella brister korrigerades. De förhördes också i detalj om eventuella biverkningar. Endast de fall där vi var nöjda med deras kost- och träningsföljsamhet och regelbundet intag av metformin ingick i utfallsanalysen. Alla patienter hade mobiltelefoner. Ett meddelande (SMS) skickades till deras mobiltelefoner var 15:e dag som förstärkte vikten av kost och regelbunden motion. Ett sms skickades också på deras mobiltelefon om de var försenade på sin tid. Hos försökspersoner med en viktminskning på mer än 10 % och A1C-målet (≤6 %) uppnåddes, reducerades dosen metformin.

Hypertoni diagnostiserades baserat på tidigare medicinsk dokumentation, om de fick läkemedelsbehandling för hypertoni eller om försökspersonerna hade systoliskt blodtryck på ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck på ≥90 mmHg. Hypertoni (n=15) behandlades med lämpliga läkemedel, varvid den första raden av läkemedel var ace-hämmare eller angiotensinreceptorblockerare, eller en kombination av antihypertensiva läkemedel, om så krävdes. Dyslipidemi behandlades enligt ADA-riktlinjen antingen med Atorvastatin eller Fenofibrate eller en kombination därav beroende på typen av dyslipidemi. Alla patienter över 30 år, såvida det inte var kontraindicerat, fick aspirin 150 mg dagligen. Ingen placebogrupp inkluderades på grund av etiska överväganden.

Alla undersökningar utfördes av SRL Ranbaxy Laboratories (www.srlranbaxy.com), Mumbai, som är ackrediterat av College of American Pathologist (CAP) och godkänt av NABL (National Accreditation Board for Testing and Calibration Laboratories, Department of Science and Technology, Indien). Plasmaglukos (Hexokinase-metoden), serumkreatinin (Jafees Reaction), serumblodureakväve (BUN) (Urease-GLDH-metoden) LFT och serumlaktat uppskattades på DADE RXL (Dade Behring Ltd, USA2007). Serumkolesterol, serumtriglycerid, serum HDL-kolesterol mättes med enzymatisk metod (Randox Imola, Randox Lab., Storbritannien, 2007). A1C uppskattades med HPLC-metoden (Bio-Rad Variant II, Bio-Rad Labs, USA, 2007). Mikroalbuminuri och albumin/kreatinin-förhållande uppskattades från fastande urinprov med immunturbidimetri (Randox Imola). Seruminsulin och C-peptid uppskattades med kemiluminescensteknik (Advia Centaur, Bayer Health Care, USA, 2003).

MS-Excel användes för att mata in och hantera data. Betydelsen av förändringar i olika parametrar i studien testades genom att använda parat t-test där data var normalfördelade, annars användes dess icke-parametriska ekvivalenta test, Wilcoxon parat signed-rank test. Data uttrycks som medelvärde ± SD om inte annat anges. Värden på P <0,05 ansågs signifikanta. Alla statistiska beräkningar utfördes med hjälp av statistisk programvara SPSS (version 12, SPSS, Chicago, Il, USA) och Stata (version 9.2, Stata Corp, College Station, TX, USA).