Metformin při nadváze diabetes mellitus 2. typu

Od 1. února 2006 do 31. prosince 2008 bylo předmětem této studie 800 případů diabetes mellitus, kteří navštěvovali diabetologickou ambulanci. Většina subjektů byla ze státu Uttar Pradesh (UP). UP je pátý největší stát Indie, Lucknow je hlavním městem UP. Rozloha UP je 238 566 km². Populace UP podle sčítání lidu v roce 2001 byla 166 197 921 (Indické sčítání, www.censusindia.net). Od každého účastníka studie byl získán informovaný písemný souhlas, vytištěný a přečtený v místním jazyce (hindština) podle pokynů GCP (www.fda.gov./oc/gcp). Protokol studie byl schválen řádně ustavenou lidskou etickou komisí před zahájením studie.

Výška byla měřena pomocí kalibrované měřící stupnice výšky s přesností na cm. Subjekty byly požádány, aby stály vzpřímeně bez bot se zády opřenými o váhu, s patami u sebe a očima nasměrovaným dopředu. Hmotnost byla měřena digitální váhou (Camry®). Váha byla každý den kontrolována a kalibrace byla prováděna se „známými“ závažími. Subjekty byly požádány, aby nosily minimální oblečení a váha byla zaznamenána s přesností na 0,5 kg. Index tělesné hmotnosti (BMI) byl vypočten pomocí vzorce: hmotnost (kg)/výška (m2). Pas byl měřen pomocí neroztažitelné měřicí pásky bez oblečení. Obvod pasu byl měřen ve středním bodě mezi nejnižším bodem žeberního okraje a nejvyšším bodem hřebene kyčelního kloubu ve střední axilární čáře při minimálním dýchání. Obvod boků byl měřen jako největší obvod na úrovni větších trochanterů s minimálním tenkým oblečením. Měření byla provedena s přesností na centimetry. Poměr pasu a boků (WHR) byl vypočten vydělením obvodu pasu (cm) obvodem boků (cm). Krevní tlak byl zaznamenáván v sedě na pravé paži s přesností na 1 mm Hg pomocí rtuťového sfygmomanometru, kalibrovaného alespoň jednou týdně. Byly provedeny dvě měření s odstupem 5 minut a průměr z těchto dvou byl vzat jako krevní tlak. Na začátku studie bylo u všech pacientů provedeno vyšetření fundu s rozšířenými zorničkami oftalmologem.

Diabetes byl diagnostikován podle pokynů Americké diabetické asociace (ADA) na základě předchozích lékařských záznamů nebo současných hodnot glukózy v krvi, které jednoznačně ukázaly zvýšenou hladinu glukózy v krvi nalačno o více než > 116 mg % a hodnoty po jídle nebo po jídle > 200 mg %. Do studie nebyl zahrnut žádný případ IGT nebo IFG. Aktuální věk byl definován jako věk v době vyšetření (2006 - 2008). Trvání diabetu bylo vzato jako rozdíl mezi aktuálním datem a datem, kdy hladina cukru v krvi nalačno nebo po jídle splnila diagnostická kritéria ADA diabetu.

Účastníci studie měli na začátku studie a při každých následných měsíčních návštěvách přímé konzultace se studijním odborníkem na výživu. Byla doporučena standardní dieta podle doporučení ADA s o 500-1000 kcal/den méně (v závislosti na počáteční hmotnosti a přijetí pacienta), než je individuální požadavek pacienta. Zvláštní důraz byl kladen na vyhýbání se smaženým jídlům, zvýšení příjmu mononenasycených tuků, nízkotučného mléka, vlákniny, zeleniny a ovoce. Ovoce a mléku se naši pacienti často vyhýbají kvůli mylné představě, že ovoce kromě jednoho jablka denně škodí při cukrovce a mléko „ztloustne“. Pacienti byli také vyzýváni, aby jednou týdně brali necereální dietu skládající se z nízkotučného mléka nebo jogurtu, ovoce, zeleniny a zelených salátů. Každý jednotlivec dostal a vysvětlil podrobný individuální jídelní lístek (v místním jazyce) nejprve dietologem a poté autory. Byli požádáni, aby podnikli nějakou formu aerobního cvičení, alespoň rychlou chůzi (5 km/h) po dobu 45 minut denně nebo alespoň 5 dní v týdnu. Tam, kde to bylo dostupné a cenově dostupné, byli vyzváni, aby se připojili ke zdravotnímu klubu/tělocvičně, kde mohli pod dohledem provádět stupňovaná aerobní a odporová cvičení. Všem pacientům bylo doporučeno, aby přestali užívat tabák v jakékoli formě. Žádný z našich zkoumaných subjektů neměl ve zvyku pravidelně pít alkohol. Ti, kteří pili alkohol, nikdy nepili více než 100 ml lihoviny týdně. Nenutriční sladidla byla povolena s mírou v mezích doporučení ADA. Při každé další návštěvě dietolog, paraklinický personál a autoři znovu zdůrazňovali důležitost diety a cvičení. Každý případ byl podrobně dotazován na dietu a cvičební režim, který dodržoval, a byly navrženy případné opravy. Každý pacient dostal tištěný materiál v místním jazyce o diabetu obecně a dietě zvláště. Medikamentózní léčba hypertenze a hyperlipidemie, kdekoli je to indikováno, nebyla během období studie odepřena.

Metformin s prodlouženým uvolňováním (XR), použitý v této studii, byl Bigsens XR® (Zydus CND), obsahující duální hydrofilní polymerní matricový systém. Počáteční dávka metforminu (XR) byla 0,5 g dvakrát denně po jídle; dávka byla postupně zvyšována na maximální tolerovanou dávku. Ti pacienti, kteří byli na jiné antidiabetické lékové terapii; byla poskytnuta 4týdenní vymývací perioda. Všechny subjekty byly informovány, že na začátku studie existovala možnost počátečního zvýšení jejich hodnot glukózy v krvi, ale totéž se ustálí, když budou dodržovat náš protokol životního stylu a když se při dalších návštěvách zvýší dávka metforminu. Byli také informováni o možném průchodu „tablety duchů“ ve stolici. Pacientům bylo řečeno, aby vysadili metformin po dobu nejméně 5 dnů před jakoukoli radiografickou studií s jódovou kontrastní látkou. Každý pacient byl požádán, aby alespoň každý týden provedl test na aceton v moči a v případě pozitivního nálezu okamžitě kontaktoval tuto kliniku. Byli také požádáni, aby se okamžitě hlásili v případě rozvoje dušnosti, výrazného zvracení, letargie nebo únavy.

Pacienti byli sledováni každý měsíc, v případě potřeby i dříve. Kromě opakování antropometrických měření byla měřena glykémie, vyšetření moči, jaterní testy (LFT) a sérový laktát. Glykosylovaný hemoglobin (A1C) a sérové ​​lipidy byly odhadovány každé dva měsíce. Při každé následné návštěvě byli pacienti podrobně dotazováni na jejich dietu a cvičení a nedostatek, pokud nějaký byl, byl napraven. Byli také podrobně dotazováni na případné vedlejší účinky. Do analýzy výsledků byly zahrnuty pouze ty případy, kdy jsme byli spokojeni s dodržováním diety a cvičení a pravidelným příjmem metforminu. Všichni pacienti měli mobilní telefony. Každých 15 dní byla na jejich mobilní telefony odeslána zpráva (SMS), která zdůrazňovala důležitost stravy a pravidelného cvičení. Na jejich mobilní telefon byla také zaslána SMS, pokud byli na schůzce po splatnosti. U subjektů, u kterých došlo ke snížení hmotnosti o více než 10 % a bylo dosaženo cíle A1C (≤6 %), byla dávka metforminu snížena.

Hypertenze byla diagnostikována na základě lékařské dokumentace z minulosti, pokud byli léčeni léky na hypertenzi nebo pokud měli subjekty systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg. Hypertenze (n=15) byla léčena vhodnými léky, první linií léků byly ace inhibitory nebo blokátory receptorů pro angiotenzin, případně kombinace antihypertenziv. Dyslipidémie byla léčena podle doporučení ADA buď atorvastatinem nebo fenofibrátem nebo jejich kombinací v závislosti na typu dyslipidémie. Všem pacientům starším 30 let, pokud nebyli kontraindikováni, byl podáván aspirin 150 mg denně. Z etických důvodů nebyla zahrnuta žádná placebo skupina.

Všechna šetření provedla SRL Ranbaxy Laboratories (www.srlranbaxy.com), Mumbai, který je akreditován College of American Patologist (CAP) a schválen NABL (Národní akreditační rada pro testovací a kalibrační laboratoře, Department of Science and Technology, Indie). Plazmatická glukóza (metoda Hexokinase), kreatinin v séru (Jafeesova reakce), dusík močoviny v séru (BUN) (metoda Urease-GLDH) LFT a sérový laktát byly stanoveny na DADE RXL (Dade Behring Ltd, USA2007). Sérový cholesterol, sérový triglycerid, sérový HDL cholesterol byly měřeny enzymatickou metodou (Randox Imola, Randox Lab., UK, 2007). A1C byl odhadnut metodou HPLC (Bio-Rad Variant II, Bio-Rad Labs, USA, 2007). Mikroalbuminurie a poměr albumin/kreatinin byly odhadnuty ze vzorku moči nalačno pomocí imunoturbidimetrie (Randox Imola). Sérový inzulín a C-peptid byly odhadnuty technikou chemiluminiscence (Advia Centaur, Bayer Health Care, USA, 2003).

Pro zadávání a správu dat byl použit MS-Excel. Významnost změny v různých parametrech studie byla testována pomocí párového t-testu, kde byla data normálně distribuována, jinak byl aplikován jeho neparametrický ekvivalentní test, Wilcoxonův párový znaménkový test. Data jsou vyjádřena jako průměr ± SD, pokud není uvedeno jinak. Hodnoty P <0,05 byly považovány za významné. Všechny statistické výpočty byly provedeny pomocí statistického softwaru SPSS (verze 12, SPSS, Chicago, IL, USA) a Stata (verze 9.2, Stata Corp, College Station, TX, USA).