Metformin bei übergewichtigem Typ-2-Diabetes mellitus

Vom 1. Februar 2006 bis zum 31. Dezember 2008 waren 800 Fälle von Diabetes mellitus, die die Diabetesklinik aufsuchten, die Probanden für die vorliegende Studie. Die Mehrheit der Probanden stammte aus dem Bundesstaat Uttar Pradesh (UP). UP ist der fünftgrößte Bundesstaat Indiens, Lucknow ist die Hauptstadt von UP. Die Fläche von UP beträgt 238.566 km². Laut der Volkszählung von 2001 betrug die Einwohnerzahl von UP 166.197.921 (Census of India, www.censusindia.net). Von jedem Teilnehmer der Studie wurde eine informierte schriftliche Einwilligung eingeholt, die gemäß den GCP-Richtlinien (www.fda.gov./oc/gcp) in der Landessprache (Hindi) ausgedruckt und vorgelesen wurde. Das Studienprotokoll wurde vor Beginn der Studie von einer ordnungsgemäß eingesetzten Humanethikkommission genehmigt.

Die Höhe wurde mit einer kalibrierten Höhenmessskala auf den nächsten Zentimeter genau gemessen. Die Probanden wurden gebeten, aufrecht ohne Schuhe mit dem Rücken an der Waage, den Fersen zusammen und den Blick nach vorne gerichtet zu stehen. Das Gewicht wurde mit einer digitalen Waage (Camry®) gemessen. Die Waage wurde täglich überprüft und die Kalibrierung mit „bekannten“ Gewichten durchgeführt. Die Probanden wurden gebeten, ein Minimum an Kleidung zu tragen, und das Gewicht wurde auf 0,5 kg genau aufgezeichnet. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde nach der Formel berechnet: Gewicht (kg)/Größe (m2). Die Taillenweite wurde mit einem nicht dehnbaren Maßband ohne Kleidung gemessen. Der Taillenumfang wurde in der Mitte zwischen dem tiefsten Punkt des Rippenrandes und dem höchsten Punkt des Beckenkamms in der Mittelachse bei minimaler Atmung gemessen. Der Hüftumfang wurde als größter Umfang auf Höhe der Trochanter major bei minimal dünner Kleidung gemessen. Die Messungen erfolgten auf den Zentimeter genau. Das Taillen-Hüft-Verhältnis (WHR) wurde berechnet, indem der Taillenumfang (cm) durch den Hüftumfang (cm) geteilt wurde. Der Blutdruck wurde in sitzender Position am rechten Arm auf 1 mm Hg genau mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät aufgezeichnet und mindestens einmal pro Woche kalibriert. Es wurden zwei Messungen im Abstand von 5 Minuten durchgeführt und der Mittelwert der beiden als Blutdruck herangezogen. Zu Beginn der Studie wurde bei allen Patienten eine Fundusuntersuchung mit erweiterten Pupillen durch einen Augenarzt durchgeführt.

Diabetes wurde gemäß den Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) diagnostiziert, entweder auf der Grundlage früherer Krankenakten oder aktueller Blutzuckerwerte, die eindeutig einen erhöhten Nüchternblutzucker von mehr als > 116 mg % und postprandiale oder postglukosebezogene Werte von > 200 mg zeigten %. In die Studie wurde kein Fall von IGT oder IFG einbezogen. Als aktuelles Alter wurde das Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung (2006 – 2008) definiert. Die Dauer des Diabetes wurde als Differenz zwischen dem aktuellen Datum und dem Datum angenommen, an dem der Nüchtern- oder postprandiale Blutzuckerspiegel die ADA-Diabetes-Diagnosekriterien erfüllte.

Die Studienteilnehmer hatten zu Beginn der Studie und bei jeder monatlichen Nachuntersuchung direkte Beratungsgespräche mit dem Studienernährungsberater. Es wurde eine Standarddiät nach den ADA-Richtlinien empfohlen, mit 500-1000 kcal/Tag weniger (je nach Ausgangsgewicht und Akzeptanz des Patienten) als der individuelle Bedarf des Patienten. Besonderer Wert wurde auf die Vermeidung von frittierten Lebensmitteln und die Erhöhung der Aufnahme von einfach ungesättigten Fetten, fettarmer Milch, Ballaststoffen, Gemüse und Obst gelegt. Obst und Milch werden von unseren Patienten oft gemieden, weil sie fälschlicherweise glauben, dass Obst, außer einem Apfel am Tag, bei Diabetes schädlich sei und Milch „dick macht“. Den Patienten wurde außerdem empfohlen, einmal pro Woche eine getreidefreie Ernährung mit fettarmer Milch oder Joghurt, Obst, Gemüse und grünen Salaten einzunehmen. Jedem Einzelnen wurde zunächst vom Ernährungsberater und dann von den Autoren ein detailliertes, individuelles Ernährungsblatt (in der Landessprache) ausgehändigt und erklärt. Sie wurden gebeten, irgendeine Form von Aerobic-Übungen zu absolvieren, mindestens zügiges Gehen (5 Kilometer/Stunde) für 45 Minuten täglich oder mindestens 5 Tage pro Woche. Sofern verfügbar und erschwinglich, wurden sie ermutigt, einem Gesundheitsclub/Fitnessstudio beizutreten, wo sie unter Aufsicht abgestufte Aerobic- und Widerstandsübungen absolvieren konnten. Allen Patienten wurde empfohlen, den Tabakkonsum in jeglicher Form aufzugeben. Keiner unserer Probanden hatte die Angewohnheit, regelmäßig Alkohol zu trinken. Diejenigen, die Alkohol konsumierten, konsumierten nie mehr als 100 ml Spirituosen pro Woche. Nicht nahrhafte Süßstoffe waren im Rahmen der Empfehlungen der ADA in Maßen erlaubt. Bei jedem weiteren Besuch betonten der Ernährungsberater, das paraklinische Personal und die Autoren erneut die Bedeutung von Ernährung und Bewegung. Jeder Fall wurde ausführlich über die Ernährung und das Trainingsprogramm befragt, die er befolgte, und es wurden gegebenenfalls Korrekturen vorgeschlagen. Jeder Patient erhielt gedrucktes Material in der Landessprache über Diabetes im Allgemeinen und Ernährung im Besonderen. Die medikamentöse Behandlung von Bluthochdruck und Hyperlipidämie wurde während des Studienzeitraums, wo immer angezeigt, nicht zurückgehalten.

Das in der vorliegenden Studie verwendete Metformin (XR) mit verlängerter Freisetzung war Bigsens XR® (Zydus CND), das ein duales hydrophiles Polymermatrixsystem umfasste. Die Anfangsdosis von Metformin (XR) betrug 0,5 g zweimal täglich nach der Mahlzeit; Die Dosis wurde schrittweise auf die maximal verträgliche Dosis erhöht. Diejenigen Patienten, die eine andere antidiabetische Arzneimitteltherapie erhielten; Es wurde eine 4-wöchige Auswaschphase eingeräumt. Alle Probanden wurden darüber informiert, dass zu Beginn der Studie die Möglichkeit eines anfänglichen Anstiegs ihrer Blutzuckerwerte bestand, dieser sich jedoch beruhigen würde, wenn sie sich an unser Lebensstilprotokoll halten und die Metformin-Dosis bei nachfolgenden Besuchen erhöht wird. Sie wurden auch über die mögliche Passage einer „Geistertablette“ in ihrem Stuhl informiert. Den Patienten wurde gesagt, dass sie Metformin für mindestens 5 Tage vor einer Jodkontrast-Röntgenuntersuchung absetzen sollten. Jeder Patient wurde gebeten, mindestens jede Woche einen Urintest mit einem Teststäbchen auf Aceton durchzuführen und sich bei positivem Ergebnis sofort an die Klinik zu wenden. Sie wurden außerdem gebeten, sich sofort zu melden, wenn Atemnot, starkes Erbrechen, Lethargie oder Müdigkeit auftraten.

Die Patienten wurden jeden Monat und bei Bedarf auch früher nachuntersucht. Neben der Wiederholung der anthropometrischen Messungen wurden Blutzucker, Urinuntersuchung, Leberfunktionstests (LFT) und Serumlaktat gemessen. Das glykosylierte Hämoglobin (A1C) und die Serumlipide wurden alle zwei Monate geschätzt. Bei jedem Nachuntersuchungsbesuch wurden die Patienten ausführlich zu ihrer Ernährung und Bewegung befragt und eventuelle Mängel behoben. Auch zu etwaigen Nebenwirkungen wurden sie ausführlich befragt. In die Ergebnisanalyse wurden nur die Fälle einbezogen, in denen wir mit der Einhaltung von Diät und Bewegung sowie der regelmäßigen Einnahme von Metformin zufrieden waren. Alle Patienten besaßen Mobiltelefone. Alle 15 Tage wurde eine Nachricht (SMS) auf ihr Mobiltelefon gesendet, in der sie auf die Bedeutung von Ernährung und regelmäßiger Bewegung aufmerksam machten. Bei verspätetem Termin wurde ihnen außerdem eine SMS auf ihr Mobiltelefon geschickt. Bei Probanden, bei denen ein Gewichtsverlust von mehr als 10 % auftrat und der A1C-Zielwert (≤ 6 %) erreicht wurde, wurde die Metformin-Dosis reduziert.

Hypertonie wurde auf der Grundlage früherer medizinischer Unterlagen diagnostiziert, wenn sie eine medikamentöse Therapie gegen Bluthochdruck erhielten oder wenn die Probanden einen systolischen Blutdruck von ≥ 140 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck von ≥ 90 mmHg hatten. Hypertonie (n=15) wurde mit geeigneten Medikamenten behandelt, wobei die erste Medikamentenlinie Ace-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker oder bei Bedarf eine Kombination blutdrucksenkender Medikamente waren. Dyslipidämie wurde gemäß der ADA-Richtlinie entweder mit Atorvastatin oder Fenofibrat oder einer Kombination davon behandelt, abhängig von der Art der Dyslipidämie. Alle Patienten über 30 Jahre erhielten, sofern keine Kontraindikation vorliegt, täglich 150 mg Aspirin. Aus ethischen Gründen wurde keine Placebogruppe einbezogen.

Alle Untersuchungen wurden von SRL Ranbaxy Laboratories (www.srlranbaxy.com) durchgeführt. Mumbai, das vom College of American Pathologist (CAP) akkreditiert und vom NABL (National Accreditation Board for Testing and Calibration Laboratories, Department of Science and Technology, Indien) zugelassen ist. Die Plasmaglukose (Hexokinase-Methode), das Serumkreatinin (Jafees-Reaktion), der Serumblut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) (Urease-GLDH-Methode), die LFT und das Serumlaktat wurden mit DADE RXL (Dade Behring Ltd, USA2007) geschätzt. Serumcholesterin, Serumtriglycerid und Serum-HDL-Cholesterin wurden mit einer enzymatischen Methode gemessen (Randox Imola, Randox Lab., UK, 2007). Der A1C-Wert wurde mithilfe der HPLC-Methode (Bio-Rad Variant II, Bio-Rad Labs, USA, 2007) geschätzt. Mikroalbuminurie und Albumin/Kreatinin-Verhältnis wurden anhand einer Nüchtern-Punkturinprobe mittels Immunturbidimetrie (Randox Imola) geschätzt. Seruminsulin und C-Peptid wurden durch Chemilumineszenztechnik geschätzt (Advia Centaur, Bayer Health Care, USA, 2003).

Zur Eingabe und Verwaltung der Daten kam MS-Excel zum Einsatz. Die Signifikanz der Änderung verschiedener Parameter der Studie wurde mithilfe des gepaarten t-Tests getestet, bei dem die Daten normalverteilt waren. Andernfalls wurde der nichtparametrische äquivalente Test, der gepaarte Wilcoxon-Signed-Rank-Test, angewendet. Sofern nicht anders angegeben, werden die Daten als Mittelwert ± SD ausgedrückt. Werte von P <0,05 wurden als signifikant angesehen. Alle statistischen Berechnungen wurden mit der Statistiksoftware SPSS (Version 12, SPSS, Chicago, Illinois, USA) und Stata (Version 9.2, Stata Corp, College Station, TX, USA) durchgeführt.