Metformina no diabetes mellitus tipo 2 com excesso de peso

De 1 de fevereiro de 2006 a 31 de dezembro de 2008, 800 casos de diabetes mellitus atendidos na clínica de diabetes constituíram os sujeitos do presente estudo. A maioria dos sujeitos era do estado de Uttar Pradesh (UP). UP é o quinto maior estado da Índia, sendo Lucknow a capital de UP. A área da UP é de 238.566 Km². A população de UP de acordo com o censo de 2001 era de 166.197.921 (Censo da Índia, www.censusindia.net). O consentimento informado por escrito, impresso e lido no idioma local (Hindi), de acordo com as diretrizes do GCP (www.fda.gov./oc/gcp) foi obtido de todos os participantes do estudo. O protocolo do estudo foi aprovado por um comitê de ética humano devidamente constituído antes do início do estudo.

A altura foi medida com uma escala de medição de altura calibrada para o centímetro mais próximo. Os sujeitos foram solicitados a ficar em pé, sem sapatos, com as costas apoiadas na balança, calcanhares juntos e olhos direcionados para frente. O peso foi medido com uma balança digital (Camry®). A balança era verificada todos os dias e a calibração era feita com pesos "conhecidos". Os indivíduos foram solicitados a usar roupas mínimas e o peso foi registrado com precisão de 0,5 kg. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado pela fórmula: peso (kg)/altura (m2). A cintura foi medida com fita métrica inextensível sem roupa. A circunferência da cintura foi medida no ponto médio entre o ponto mais baixo da margem costal e o ponto mais alto da crista ilíaca na linha axilar média em respiração mínima. A circunferência do quadril foi medida como a maior circunferência no nível dos trocânteres maiores com roupas finas mínimas. As medições foram feitas até o centímetro mais próximo. A relação cintura-quadril (RCQ) foi calculada dividindo-se a circunferência da cintura (cm) pela circunferência do quadril (cm). A pressão arterial foi registrada na posição sentada no braço direito com precisão de 1 mm de Hg usando um esfigmomanômetro de mercúrio, calibrado pelo menos uma vez por semana. Duas leituras foram feitas com 5 minutos de intervalo e a média das duas foi tomada como a pressão arterial. Exame de fundo de olho com pupilas dilatadas por um oftalmologista foi feito em todos os pacientes no início do estudo.

O diabetes foi diagnosticado de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association (ADA), com base em registros médicos anteriores ou valores atuais de glicose no sangue que mostravam glicemia de jejum elevada inequívoca de mais de > 116mg% e valores pós-prandial ou pós-glicemia de > 200mg %. Nenhum caso de IGT ou IFG foi incluído no estudo. A idade atual foi definida como a idade no momento do exame (2006 - 2008). A duração do diabetes foi tomada como a diferença entre a data atual e a data em que o nível de açúcar no sangue em jejum ou pós-prandial atendeu aos critérios de diagnóstico de diabetes da ADA.

Os participantes do estudo tiveram sessões de consulta direta com o nutricionista do estudo, no início do estudo e em todas as visitas mensais de acompanhamento. Uma dieta padrão de acordo com as diretrizes da ADA foi recomendada, com 500-1.000 kcal/dia a menos (dependendo do peso inicial e da aceitação do paciente) do que a necessidade individual do paciente. Ênfase especial foi dada em evitar frituras, aumentar a ingestão de gorduras monoinsaturadas, leite com baixo teor de gordura, fibras, vegetais e frutas. Frutas e leite são frequentemente evitados por nossos pacientes devido ao equívoco de que frutas, exceto uma maçã por dia, são prejudiciais no diabetes e que o leite "engorda". Os pacientes também foram encorajados a ingerir uma dieta sem cereais, composta por leite com baixo teor de gordura ou iogurte, frutas, vegetais e saladas verdes, uma vez por semana. Cada indivíduo recebeu e explicou uma planilha de dieta individualizada detalhada (no idioma local) primeiro pelo nutricionista e depois pelos autores. Eles foram solicitados a realizar algum tipo de exercício aeróbico, pelo menos uma caminhada rápida (5 km/hora) por 45 minutos diários ou pelo menos 5 dias por semana. Onde disponível e acessível, eles foram incentivados a ingressar em um clube de saúde/ginásio onde pudessem fazer exercícios aeróbicos e de resistência classificados sob supervisão. Todos os pacientes foram aconselhados a abandonar o uso de tabaco de qualquer forma. Nenhum dos sujeitos do nosso estudo tinha o hábito de consumir álcool regularmente. Aqueles, que tomaram álcool, nunca consumiram mais de 100ml de aguardente por semana. Adoçantes não nutritivos foram permitidos com moderação dentro dos limites das recomendações da ADA. Em cada visita subsequente, a importância da dieta e do exercício foi enfatizada novamente pelo nutricionista, pela equipe paraclínica e pelos autores. Cada caso foi entrevistado detalhadamente sobre a dieta e o regime de exercícios que estavam seguindo e as correções, se houver, foram sugeridas. Cada paciente recebeu material impresso no idioma local sobre diabetes em geral e dieta em particular. O tratamento medicamentoso para hipertensão e hiperlipidemia, sempre que indicado, não foi suspenso durante o período do estudo.

A metformina (XR) de liberação prolongada, utilizada no presente estudo, foi a Bigsens XR® (Zydus CND), composta por um sistema de matriz polimérica dupla hidrofílica. A dose inicial de metformina (XR) foi de 0,5 g duas vezes ao dia após a refeição; a dose foi gradualmente aumentada até a dose máxima tolerada. Aqueles pacientes que estavam em alguma outra terapia medicamentosa antidiabética; foi dado um período de washout de 4 semanas. Todos os sujeitos foram informados de que no início do estudo havia a possibilidade de aumento inicial de seus valores de glicemia, mas o mesmo se estabilizaria à medida que seguissem nosso protocolo de estilo de vida e que a dose de metformina fosse aumentada nas visitas subsequentes. Eles também foram informados sobre a possível passagem de "comprimido fantasma" em suas fezes. Os pacientes foram instruídos a suspender a metformina por pelo menos 5 dias antes de qualquer estudo radiográfico com contraste iodado. Todos os pacientes foram solicitados a realizar o teste de vareta de urina para acetona, pelo menos uma vez por semana e, se for positivo, entrar em contato com esta clínica imediatamente. Eles também foram solicitados a relatar imediatamente em caso de desenvolvimento de dispneia, vômito acentuado, letargia ou fadiga.

Os pacientes foram acompanhados a cada mês, e mais cedo, se necessário. Além de repetir as medidas antropométricas, foram medidos glicemia, exame de urina, testes de função hepática (LFT) e lactato sérico. A hemoglobina glicosilada (A1C) e os lipídios séricos foram estimados a cada dois meses. Em cada visita de acompanhamento, os pacientes foram questionados detalhadamente sobre sua dieta e exercícios, e a deficiência, se houver, foi corrigida. Eles também foram questionados detalhadamente sobre quaisquer efeitos colaterais. Apenas os casos em que ficamos satisfeitos com sua dieta e adesão ao exercício e ingestão regular de metformina foram incluídos na análise de resultados. Todos os pacientes possuíam telefones celulares. A cada 15 dias foi enviada uma mensagem (SMS) para os seus telemóveis, reforçando a importância da alimentação e da prática regular de exercício físico. Foi também enviado um SMS para o telemóvel caso atrasasse a marcação. Nos indivíduos em que houve perda de peso superior a 10% e a meta de A1C (≤6%) foi atingida, a dose de metformina foi reduzida.

A hipertensão foi diagnosticada com base na documentação médica anterior, se eles estivessem em terapia medicamentosa para hipertensão ou se os indivíduos tivessem pressão arterial sistólica de ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica de ≥90 mmHg. A hipertensão (n=15) foi tratada com medicamentos apropriados, sendo os medicamentos de primeira linha inibidores da acetose ou bloqueadores dos receptores da angiotensina, ou combinação de medicamentos anti-hipertensivos, se necessário. A dislipidemia foi tratada de acordo com a diretriz da ADA por Atorvastatina ou Fenofibrato ou uma combinação dos mesmos, dependendo do tipo de dislipidemia. Todos os pacientes com mais de 30 anos de idade, a menos que contraindicado, receberam aspirina 150mg diariamente. Nenhum grupo placebo foi incluído devido a considerações éticas.

Todas as investigações foram realizadas pelos Laboratórios SRL Ranbaxy (www.srlranbaxy.com), Mumbai, que é credenciado pelo College of American Pathologist (CAP) e aprovado pelo NABL (Conselho Nacional de Credenciamento para Laboratórios de Teste e Calibração, Departamento de Ciência e Tecnologia, Índia). A glicose plasmática (método Hexokinase), creatinina sérica (reação de Jafees), nitrogênio ureico sérico (BUN) (método Urease-GLDH), LFT e lactato sérico foram estimados em DADE RXL (Dade Behring Ltd, USA2007). Colesterol sérico, triglicerídeos séricos, colesterol HDL sérico foram medidos pelo método enzimático (Randox Imola, Randox Lab., Reino Unido, 2007). A A1C foi estimada pelo método HPLC (Bio-Rad Variant II, Bio-Rad Labs, EUA, 2007). A microalbuminúria e a relação Albumina/Creatinina foram estimadas a partir de amostra de urina spot em jejum por Imunoturbidimetria (Randox Imola). A insulina sérica e o peptídeo C foram estimados pela técnica de quimioluminescência (Advia Centaur, Bayer Health Care, EUA, 2003).

MS-Excel foi usado para inserir e gerenciar os dados. A significância da mudança em vários parâmetros do estudo foi testada usando o teste t pareado, onde os dados foram normalmente distribuídos, caso contrário, seu teste equivalente não paramétrico, o teste de posto sinalizado pareado de Wilcoxon foi aplicado. Os dados são expressos como média ± DP, a menos que indicado de outra forma. Valores de P < 0,05 foram considerados significativos. Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando o software estatístico SPSS (versão 12, SPSS, Chicago, Illinois, EUA) e Stata (versão 9.2, Stata Corp, College Station, TX, EUA).