Effekten av trening og alagebrium på hjertets diastoliske funksjon (AGE)

Mål: Kronisk fysisk inaktivitet bidrar til døden til nesten 1 av 10 amerikanere. Hos eldre er den vanligste livstruende sykdommen kongestiv hjertesvikt, og for disse pasientene spiller abnormiteter i diastolisk funksjon en kritisk rolle i sykdommens patofysiologi. Sponsorens forskning har vist at sunn, men stillesittende aldring fører til atrofi og stivhet av hjertet med redusert myokard- og kammerkomplians. I motsetning til dette hadde svært konkurransedyktige seniorløpere hjertekompatibilitet som ikke kunne skilles fra friske unge individer, noe som antydet at livslang treningstrening forhindret denne stivningen. Imidlertid klarte ikke langvarig og intens treningstrening (4-6 timer/uke i 1 år) å gjenopprette hjertekomplikansen hos friske eldre til tross for andre helsemessige fordeler.

Hvorfor klarte ikke dette året med trening å gjenopprette hjertekomplikansen? Nye bevis tyder på at den strukturelle plastisiteten til myokardceller hos eldre kan være funksjonelt begrenset av akkumulering av toksiske metabolitter kalt avanserte glykeringssluttprodukter (AGE). AGE er matriser av proteiner som er ikke-enzymatisk kryssbundet av sukker; disse arrayene øker stivheten til arterieveggene og myokardiet. Etterforskere har nylig utviklet et medikament som er i stand til å spalte AGE-tverrbindinger. Kalt ALT-711, har dette legemidlet vist seg å være trygt i studier på mennesker med varierende grad av effekt på endepunkter som blodtrykk og ikke-invasive indekser for diastolisk funksjon. Basert på dyrestudier antar vi at AGE-krysskoblinger må brytes før en meningsfull forbedring av hjertekompliansen kan oppstå med treningstrening hos stillesittende eldre.

Hypotese: Vi antar at AGE-krysskoblinger må brytes før en meningsfull forbedring av hjertekompliansen kan oppstå med treningstrening hos tidligere stillesittende eldre; kombinasjonen av AGE tverrbindingsbryteren, ALT-711, med treningstrening vil være overlegen hver enkelt intervensjon alene for å forbedre hjertekompliansen hos disse fagene.

Spesifikt mål: For å teste denne hypotesen, vil vi studere fire grupper av tidligere stillesittende seniorpersoner i ett år med følgende intervensjoner: A) stillesittende kontroller som tar placebo; B) stillesittende personer som tar ALT-711; C) forsøkspersoner som gjennomgår treningstrening med moderat intensitet mens de tar placebo og D) forsøkspersoner som gjennomgår treningstrening med moderat intensitet mens de tar ALT-711.

Et omfattende sett med "Baseline Testing" (før ett års intervensjon) og "Follow-up Testing" (etter ett års intervensjon) vil finne sted for å vurdere effekten av intervensjonen. Denne testingen vil inkludere submaksimal og maksimal treningstesting samt omfattende invasive (høyre hjertekateterisering) og ikke-invasive (ultralyd, MR) målinger av hjertemekanikk, avspenning og morfologi. Fra disse dataene vil følgende indekser for diastolisk og systolisk funksjon genereres: Starling og trykk/volumkurver; beregninger av LV veggspenning og tøyning; og målinger av strømningsutbredelseshastighet, ejeksjonsfraksjon og relaksasjonshastighet.

I vurderingen av risiko-nytte-forholdet for vår studie inkluderer de største fordelene: 1) å oppnå meningsfull informasjon for samfunnet om effekten av ALT-711 og treningstrening med moderat intensitet på etterlevelsen av venstre ventrikkelkammer; 2) innhenting av viktig informasjon for faget angående ambulant blodtrykk, treningsytelse, hjertemorfologi og hjertefunksjon; og 3) gi faget ett år med overvåket treningstrening med moderat intensitet eller yogatrening, hver med tilhørende helsemessige fordeler. Risikoen ved studien er først og fremst pålagt av doseringen av vårt undersøkelsesmiddel, som har en gunstig bivirkningsprofil, og plassering av et perifert innsatt høyre hjertekateter, som medfører minimal risiko når det plasseres av en erfaren kardiovaskulær spesialist i et kateteriseringslaboratorium. . Derfor føler vi til syvende og sist at fordelene for både det registrerte individet og samfunnet langt oppveier risikoen ved deltakelse.