El efecto del ejercicio y el alagebrium sobre la función diastólica del corazón (AGE)

Objetivos: La inactividad física crónica contribuye a la muerte de casi 1 de cada 10 estadounidenses. En las personas mayores, la enfermedad potencialmente mortal más común es la insuficiencia cardíaca congestiva y, para estos pacientes, las anomalías de la función diastólica desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología de su enfermedad. La investigación del patrocinador ha demostrado que el envejecimiento sano pero sedentario conduce a la atrofia y la rigidez del corazón con una reducción de la distensibilidad del miocardio y las cámaras. En contraste, los corredores senior altamente competitivos tenían una distensibilidad cardíaca que no se distinguía de los individuos jóvenes sanos, lo que sugiere que el entrenamiento físico de por vida evitó este endurecimiento. Sin embargo, el entrenamiento físico prolongado e intenso (4-6 horas/semana durante 1 año) no logró restaurar la distensibilidad cardíaca en personas mayores sanas a pesar de otros beneficios para la salud.

¿Por qué este año de entrenamiento no logró restaurar la distensibilidad cardíaca? La nueva evidencia sugiere que la plasticidad estructural de las células miocárdicas en los ancianos puede estar limitada funcionalmente por la acumulación de metabolitos tóxicos llamados productos finales de glucosilación avanzada (AGE). Los AGE son conjuntos de proteínas que se han reticulado de forma no enzimática con azúcares; estas matrices aumentan la rigidez de las paredes arteriales y el miocardio. Los investigadores han desarrollado recientemente un fármaco capaz de escindir los enlaces cruzados de AGE. Denominado ALT-711, este fármaco ha demostrado ser seguro en estudios en humanos con diversos grados de eficacia en puntos finales como la presión arterial y los índices no invasivos de la función diastólica. Con base en estudios en animales, planteamos la hipótesis de que los enlaces cruzados de AGE deben romperse antes de que pueda ocurrir una mejora significativa en el cumplimiento cardíaco con el entrenamiento físico en personas mayores sedentarias.

Hipótesis: Tenemos la hipótesis de que los enlaces cruzados de AGE deben romperse antes de que pueda ocurrir una mejora significativa en la distensibilidad cardíaca con el entrenamiento físico en personas mayores previamente sedentarias; la combinación de AGE cross-link breaker, ALT-711, con entrenamiento físico será superior a cualquiera de las dos intervenciones solas para mejorar la distensibilidad cardíaca en estos sujetos.

Objetivo Específico: Para probar esta hipótesis, estudiaremos cuatro grupos de sujetos mayores previamente sedentarios durante un año con las siguientes intervenciones: A) controles sedentarios que toman placebo; B) sujetos sedentarios que toman ALT-711; C) sujetos que se someten a un entrenamiento físico de intensidad moderada mientras toman placebo y D) sujetos que se someten a un entrenamiento físico de intensidad moderada mientras toman ALT-711.

Se llevará a cabo un conjunto integral de "Pruebas de referencia" (antes de la intervención de un año) y "Pruebas de seguimiento" (después de la intervención de un año) para evaluar los efectos de la intervención. Estas pruebas incluirán pruebas de ejercicio máximas y submáximas, así como medidas integrales invasivas (cateterismo cardíaco derecho) y no invasivas (ultrasonido, resonancia magnética) de la mecánica cardíaca, la relajación y la morfología. A partir de estos datos se generarán los siguientes índices de función diastólica y sistólica: Curvas de Starling y presión/volumen; cálculos de tensión y deformación de la pared del VI; y mediciones de la velocidad de propagación del flujo, la fracción de eyección y la velocidad de relajación.

Al evaluar la relación riesgo-beneficio para nuestro estudio, los principales beneficios incluyen: 1) obtener información significativa para la sociedad sobre los efectos de ALT-711 y el entrenamiento físico de intensidad moderada en la distensibilidad de la cámara ventricular izquierda; 2) obtener información importante para el sujeto con respecto a la presión arterial ambulatoria, el rendimiento del ejercicio, la morfología cardíaca y la función cardíaca; y 3) proporcionar al sujeto un año de entrenamiento supervisado de ejercicios de intensidad moderada o entrenamiento de yoga, cada uno con beneficios para la salud asociados. Los riesgos del estudio se imponen principalmente por la dosificación de nuestro fármaco en investigación, que tiene un perfil de efectos secundarios favorable, y la colocación de un catéter cardíaco derecho de inserción periférica, que conlleva un riesgo mínimo cuando lo coloca un especialista cardiovascular experimentado en un laboratorio de cateterismo. . Por lo tanto, en el análisis final, creemos que los beneficios tanto para la persona inscrita como para la sociedad superan con creces los riesgos de la participación.