Het effect van lichaamsbeweging en alagebrium op de diastolische functie van het hart (AGE)

Doelstellingen: Chronische lichamelijke inactiviteit draagt ​​bij aan de dood van bijna 1 op de 10 Amerikanen. Bij senioren is congestief hartfalen de meest voorkomende levensbedreigende ziekte en bij deze patiënten spelen afwijkingen van de diastolische functie een cruciale rol in de pathofysiologie van hun ziekte. Het onderzoek van de sponsor heeft aangetoond dat gezond maar sedentair ouder worden leidt tot atrofie en verstijving van het hart met verminderde myocard- en kamercompliantie. Daarentegen hadden zeer competitieve senior hardlopers cardiale compliantie die niet te onderscheiden was van gezonde jonge individuen, wat suggereert dat levenslange oefentraining deze verstijving verhinderde. Langdurige en intensieve training (4-6 uur/week gedurende 1 jaar) slaagde er echter niet in om de cardiale compliantie bij gezonde senioren te herstellen, ondanks andere gezondheidsvoordelen.

Waarom slaagde dit trainingsjaar er niet in om de hartcompliance te herstellen? Nieuw bewijs suggereert dat de structurele plasticiteit van myocardcellen bij ouderen functioneel kan worden beperkt door de ophoping van toxische metabolieten die geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) worden genoemd. AGE's zijn reeksen eiwitten die niet-enzymatisch zijn verknoopt door suikers; deze arrays verhogen de stijfheid van arteriële wanden en het myocardium. Onderzoekers hebben onlangs een medicijn ontwikkeld dat in staat is om AGE-crosslinks te splitsen. Dit medicijn, ALT-711 genaamd, is veilig gebleken in studies bij mensen met verschillende mate van werkzaamheid op eindpunten zoals bloeddruk en niet-invasieve indices van de diastolische functie. Op basis van dierstudies veronderstellen we dat AGE-verknopingen moeten worden verbroken voordat een betekenisvolle verbetering van de cardiale compliantie kan optreden bij inspanningstraining bij sedentaire senioren.

Hypothese: We veronderstellen dat AGE-verknopingen moeten worden verbroken voordat een betekenisvolle verbetering van de cardiale compliantie kan optreden bij inspanningstraining bij voorheen sedentaire senioren; de combinatie van de AGE cross-link breaker, ALT-711, met oefentraining zal superieur zijn aan beide interventies alleen bij het verbeteren van de hartcompliantie bij deze proefpersonen.

Specifiek doel: Om deze hypothese te testen, zullen we gedurende een jaar vier groepen voorheen sedentaire oudere proefpersonen bestuderen met de volgende interventies: A) sedentaire controles die placebo gebruiken; B) sedentaire proefpersonen die ALT-711 gebruiken; C) proefpersonen die een matige intensiteitstraining volgden terwijl ze placebo gebruikten en D) proefpersonen die een matige intensiteitstraining volgden terwijl ze ALT-711 gebruikten.

Er zal een uitgebreide reeks "Baseline Testing" (voorafgaand aan de interventie van een jaar) en "Follow-up Testing" (na de interventie van een jaar) plaatsvinden om de effecten van de interventie te beoordelen. Deze tests omvatten submaximale en maximale inspanningstesten, evenals uitgebreide invasieve (rechterhartkatheterisatie) en niet-invasieve (echografie, MRI) metingen van cardiale mechanica, relaxatie en morfologie. Uit deze gegevens worden de volgende indices van de diastolische en systolische functie gegenereerd: Starling- en druk/volume-curven; berekeningen van LV wandspanning en rek; en metingen van stroomvoortplantingssnelheid, ejectiefractie en relaxatiesnelheid.

Bij het beoordelen van de risico-batenverhouding voor onze studie omvatten de belangrijkste voordelen: 1) het verkrijgen van zinvolle informatie voor de samenleving over de effecten van ALT-711 en matige intensiteitstraining op de compliantie van de linkerventrikelkamer; 2) het verkrijgen van belangrijke informatie voor de proefpersoon met betrekking tot ambulante bloeddruk, inspanningsvermogen, hartmorfologie en hartfunctie; en 3) de proefpersoon een jaar onder toezicht matige intensiteitstraining of yogatraining geven, elk met bijbehorende gezondheidsvoordelen. De risico's van de studie worden voornamelijk bepaald door de dosering van ons onderzoeksgeneesmiddel, dat een gunstig bijwerkingenprofiel heeft, en de plaatsing van een perifeer ingebrachte rechterhartkatheter, die een minimaal risico met zich meebrengt wanneer deze door een ervaren cardiovasculaire specialist in een katheterisatielaboratorium wordt geplaatst. . Daarom zijn we uiteindelijk van mening dat de voordelen voor zowel de ingeschreven persoon als de samenleving ruimschoots opwegen tegen de risico's van deelname.