L'effetto dell'esercizio e dell'alagebrio sulla funzione diastolica del cuore (AGE)

Obiettivi: L'inattività fisica cronica contribuisce alla morte di quasi 1 americano su 10. Negli anziani, la singola malattia potenzialmente letale più comune è l'insufficienza cardiaca congestizia e per questi pazienti, le anomalie della funzione diastolica giocano un ruolo fondamentale nella fisiopatologia della loro malattia. La ricerca dello sponsor ha dimostrato che l'invecchiamento sano ma sedentario porta all'atrofia e all'irrigidimento del cuore con ridotta compliance del miocardio e della camera. Al contrario, i corridori senior altamente competitivi avevano una compliance cardiaca che era indistinguibile da individui giovani sani, suggerendo che l'allenamento fisico per tutta la vita ha impedito questo irrigidimento. Tuttavia, l'esercizio fisico prolungato e intenso (4-6 ore/settimana per 1 anno) non è riuscito a ripristinare la compliance cardiaca negli anziani sani nonostante altri benefici per la salute.

Perché quest'anno di formazione non è riuscito a ripristinare la compliance cardiaca? Nuove prove suggeriscono che la plasticità strutturale delle cellule del miocardio negli anziani può essere funzionalmente limitata dall'accumulo di metaboliti tossici chiamati prodotti finali della glicazione avanzata (AGE). Gli AGE sono matrici di proteine ​​che sono state reticolate in modo non enzimatico dagli zuccheri; questi array aumentano la rigidità delle pareti arteriose e del miocardio. I ricercatori hanno recentemente sviluppato un farmaco in grado di scindere i collegamenti incrociati di AGE. Chiamato ALT-711, questo farmaco ha dimostrato di essere sicuro negli studi sull'uomo con vari gradi di efficacia su endpoint come la pressione sanguigna e gli indici non invasivi della funzione diastolica. Sulla base di studi sugli animali, ipotizziamo che i collegamenti incrociati AGE debbano essere interrotti prima che possa verificarsi un miglioramento significativo della compliance cardiaca con l'allenamento fisico negli anziani sedentari.

Ipotesi: ipotizziamo che i collegamenti incrociati AGE debbano essere interrotti prima che possa verificarsi un miglioramento significativo della compliance cardiaca con l'esercizio fisico in anziani precedentemente sedentari; la combinazione dell'AGE cross-link breaker, ALT-711, con l'esercizio fisico sarà superiore a entrambi gli interventi da soli nel migliorare la compliance cardiaca in questi soggetti.

Obiettivo specifico: per testare questa ipotesi, studieremo per un anno quattro gruppi di soggetti anziani precedentemente sedentari con i seguenti interventi: A) controlli sedentari che assumevano placebo; B) soggetti sedentari che assumono ALT-711; C) soggetti sottoposti a allenamento di intensità moderata durante l'assunzione di placebo e D) soggetti sottoposti a allenamento di intensità moderata durante l'assunzione di ALT-711.

Verrà effettuata una serie completa di "test di riferimento" (prima dell'intervento di un anno) e di "test di follow-up" (dopo l'intervento di un anno) per valutare gli effetti dell'intervento. Questo test includerà test da sforzo submassimale e massimale, nonché misure complete invasive (cateterizzazione del cuore destro) e non invasive (ultrasuoni, risonanza magnetica) della meccanica cardiaca, del rilassamento e della morfologia. Da questi dati verranno generati i seguenti indici di funzione diastolica e sistolica: curve di Starling e pressione/volume; calcoli della sollecitazione e della deformazione della parete BT; e misure della velocità di propagazione del flusso, della frazione di eiezione e della velocità di rilassamento.

Nella valutazione del rapporto rischio-beneficio per il nostro studio, i principali vantaggi includono: 1) ottenere informazioni significative per la società in merito agli effetti dell'ALT-711 e dell'allenamento con esercizi di intensità moderata sulla compliance della camera ventricolare sinistra; 2) ottenere informazioni importanti per il soggetto in merito alla pressione arteriosa ambulatoriale, alla prestazione fisica, alla morfologia cardiaca e alla funzione cardiaca; e 3) fornire al soggetto un anno di allenamento sotto controllo di intensità moderata o yoga, ciascuno con benefici per la salute associati. I rischi dello studio sono principalmente imposti dal dosaggio del nostro farmaco sperimentale, che ha un profilo di effetti collaterali favorevole, e dal posizionamento di un catetere cardiaco destro inserito perifericamente, che comporta un rischio minimo se posizionato da uno specialista cardiovascolare esperto in un laboratorio di cateterizzazione . Quindi, in ultima analisi, riteniamo che i benefici sia per l'individuo iscritto che per la società superino di gran lunga i rischi della partecipazione.