Wpływ ćwiczeń i Alagebrium na rozkurczową funkcję serca (AGE)

Cele: Przewlekły brak aktywności fizycznej przyczynia się do śmierci prawie 1 na 10 Amerykanów. U seniorów najczęstszą chorobą zagrażającą życiu jest zastoinowa niewydolność serca i u tych pacjentów nieprawidłowości funkcji rozkurczowej odgrywają kluczową rolę w patofizjologii ich choroby. Badania sponsora wykazały, że zdrowe, ale siedzące starzenie się prowadzi do atrofii i usztywnienia serca z obniżoną podatnością mięśnia sercowego i komory serca. W przeciwieństwie do tego, wysoce konkurencyjni starsi biegacze mieli podatność serca, która była nie do odróżnienia od zdrowych młodych osób, co sugeruje, że trening fizyczny przez całe życie zapobiegał temu zesztywnieniu. Jednak długotrwały i intensywny trening fizyczny (4-6 godzin tygodniowo przez 1 rok) nie przywrócił podatności serca u zdrowych seniorów pomimo innych korzyści zdrowotnych.

Dlaczego ten rok treningu nie przywrócił podatności serca? Nowe dowody sugerują, że strukturalna plastyczność komórek mięśnia sercowego u osób starszych może być funkcjonalnie ograniczona przez nagromadzenie toksycznych metabolitów zwanych końcowymi produktami zaawansowanej glikacji (AGE). AGE to macierze białek, które zostały usieciowane nieenzymatycznie przez cukry; macierze te zwiększają sztywność ścian tętnic i mięśnia sercowego. Badacze opracowali niedawno lek zdolny do rozszczepiania wiązań poprzecznych AGE. Ten lek, nazwany ALT-711, okazał się bezpieczny w badaniach na ludziach z różnym stopniem skuteczności w punktach końcowych, takich jak ciśnienie krwi i nieinwazyjne wskaźniki funkcji rozkurczowej. Na podstawie badań na zwierzętach stawiamy hipotezę, że wiązania poprzeczne AGE muszą zostać przerwane, zanim będzie mogła nastąpić znacząca poprawa podatności serca podczas treningu fizycznego u seniorów prowadzących siedzący tryb życia.

Hipoteza: Stawiamy hipotezę, że wiązania krzyżowe AGE muszą zostać przerwane, zanim będzie mogła nastąpić znacząca poprawa podatności serca podczas treningu fizycznego u seniorów prowadzących wcześniej siedzący tryb życia; kombinacja przerywacza wiązań krzyżowych AGE, ALT-711, z treningiem fizycznym będzie skuteczniejsza niż sama interwencja w poprawie podatności serca u tych osób.

Cel szczegółowy: Aby przetestować tę hipotezę, przez rok będziemy badać cztery grupy seniorów prowadzących wcześniej siedzący tryb życia z następującymi interwencjami: A) osoby kontrolne prowadzące siedzący tryb życia przyjmujące placebo; B) osoby prowadzące siedzący tryb życia przyjmujące ALT-711; C) osoby przechodzące trening fizyczny o umiarkowanej intensywności podczas przyjmowania placebo i D) osoby przechodzące trening fizyczny o umiarkowanej intensywności podczas przyjmowania ALT-711.

W celu oceny efektów interwencji zostanie przeprowadzony kompleksowy zestaw „testów wyjściowych” (przed roczną interwencją) i „testów uzupełniających” (po rocznej interwencji). Testy te będą obejmować submaksymalne i maksymalne testy wysiłkowe, a także kompleksowe inwazyjne (cewnikowanie prawego serca) i nieinwazyjne (USG, MRI) pomiary mechaniki serca, relaksacji i morfologii. Z tych danych zostaną wygenerowane następujące wskaźniki funkcji rozkurczowej i skurczowej: Starling i krzywe ciśnienie/objętość; obliczenia naprężeń i odkształceń ściany LV; oraz pomiary prędkości propagacji przepływu, frakcji wyrzutowej i prędkości relaksacji.

Oceniając stosunek ryzyka do korzyści dla naszego badania, główne korzyści obejmują: 1) uzyskanie znaczących informacji dla społeczeństwa dotyczących wpływu ALT-711 i treningu wysiłkowego o umiarkowanej intensywności na podatność komory lewej komory; 2) uzyskanie ważnych informacji dla osobnika dotyczących ambulatoryjnego ciśnienia krwi, wydajności wysiłkowej, morfologii serca i funkcji serca; oraz 3) zapewnienie podmiotowi przez rok nadzorowanego treningu fizycznego o umiarkowanej intensywności lub treningu jogi, z których każdy wiąże się z korzyściami zdrowotnymi. Ryzyka związane z badaniem wynikają przede wszystkim z dawkowania naszego badanego leku, który ma korzystny profil skutków ubocznych, oraz umieszczenia obwodowo wprowadzonego cewnika do prawego serca, co niesie ze sobą minimalne ryzyko, gdy zostanie umieszczone przez doświadczonego kardiologa w laboratorium cewnikowania . Dlatego w ostatecznym rozrachunku uważamy, że korzyści zarówno dla zarejestrowanej osoby, jak i dla społeczeństwa znacznie przewyższają ryzyko związane z uczestnictwem.