Effekten af ​​træning og alagebrium på hjertets diastoliske funktion (AGE)

Mål: Kronisk fysisk inaktivitet bidrager til døden for næsten 1 ud af 10 amerikanere. Hos seniorer er den mest almindelige livstruende sygdom kongestivt hjertesvigt, og for disse patienter spiller abnormiteter i diastolisk funktion en afgørende rolle i deres sygdoms patofysiologi. Sponsorens forskning har vist, at sund, men stillesiddende aldring fører til atrofi og stivhed af hjertet med reduceret myokardie- og kammerkompatibilitet. I modsætning hertil havde meget konkurrencedygtige seniorløbere hjertekompatibilitet, der ikke kunne skelnes fra raske unge individer, hvilket tyder på, at livslang træning forhindrede denne stivhed. Men langvarig og intens træningstræning (4-6 timer/uge i 1 år) formåede ikke at genoprette hjertekompatibilitet hos raske ældre på trods af andre sundhedsmæssige fordele.

Hvorfor kunne dette års træning ikke genoprette hjertekompatibilitet? Nye beviser tyder på, at den strukturelle plasticitet af myokardieceller hos ældre kan være funktionelt begrænset af akkumulering af toksiske metabolitter kaldet avancerede glycation slutprodukter (AGE'er). AGE'er er arrays af protein, som er blevet ikke-enzymatisk tværbundet af sukkerarter; disse arrays øger stivheden af ​​arterievæggene og myokardiet. Efterforskere har for nylig udviklet et lægemiddel, der er i stand til at spalte AGE-tværbindinger. Benævnt ALT-711, har dette lægemiddel vist sig at være sikkert i humane undersøgelser med varierende grader af effektivitet på endepunkter som blodtryk og ikke-invasive indekser for diastolisk funktion. Baseret på dyreforsøg antager vi, at AGE-tværbindinger skal brydes, før der kan opstå en meningsfuld forbedring af hjertecompliance med træningstræning hos stillesiddende ældre.

Hypotese: Vi antager, at AGE-tværbindinger skal brydes, før der kan opstå en meningsfuld forbedring i hjertecompliance med træningstræning hos tidligere stillesiddende seniorer; Kombinationen af ​​AGE cross-link breaker, ALT-711, med træningstræning vil være overlegen i forhold til begge interventioner alene for at forbedre hjertecompliance hos disse forsøgspersoner.

Specifikt mål: For at teste denne hypotese vil vi studere fire grupper af tidligere stillesiddende seniorpersoner i et år med følgende interventioner: A) stillesiddende kontroller, der tager placebo; B) stillesiddende personer, der tager ALT-711; C) forsøgspersoner, der gennemgår træning med moderat intensitet, mens de tager placebo, og D) forsøgspersoner, der gennemgår træning med moderat intensitet, mens de tager ALT-711.

Et omfattende sæt af "Baseline Testing" (før den etårige intervention) og "Opfølgningstestning" (efter den etårige intervention) vil finde sted for at vurdere virkningerne af interventionen. Denne test vil omfatte submaksimal og maksimal træningstestning samt omfattende invasive (højre hjertekateterisering) og ikke-invasive (ultralyd, MR) målinger af hjertemekanik, afslapning og morfologi. Ud fra disse data vil følgende indeks for diastolisk og systolisk funktion blive genereret: Stær og tryk/volumen kurver; beregninger af LV vægspænding og tøjning; og målinger af strømningsudbredelseshastighed, ejektionsfraktion og relaksationshastighed.

Ved vurderingen af ​​risiko-benefit-forholdet for vores undersøgelse omfatter de største fordele: 1) opnåelse af meningsfuld information for samfundet vedrørende virkningerne af ALT-711 og træning med moderat intensitet på efterlevelsen af ​​venstre ventrikelkammer; 2) indhentning af vigtig information til forsøgspersonen vedrørende ambulant blodtryk, træningspræstation, hjertemorfologi og hjertefunktion; og 3) at give forsøgspersonen et års overvåget træning med moderat intensitet eller yogatræning, hver med tilhørende sundhedsmæssige fordele. Risikoen ved undersøgelsen pålægges primært doseringen af ​​vores forsøgslægemiddel, som har en gunstig bivirkningsprofil, og placeringen af ​​et perifert indsat højre hjertekateter, som indebærer minimal risiko, når det placeres af en erfaren kardiovaskulær specialist i et kateteriseringslaboratorium. . Derfor føler vi i sidste ende, at fordelene for både det indskrevne individ og samfundet langt opvejer risikoen ved deltagelse.