Die Wirkung von Bewegung und Alagebrium auf die diastolische Funktion des Herzens (AGE)

Ziele: Chronische körperliche Inaktivität trägt zum Tod von fast 1 von 10 Amerikanern bei. Bei Senioren ist die kongestive Herzinsuffizienz die häufigste lebensbedrohliche Einzelerkrankung, und bei diesen Patienten spielen Anomalien der diastolischen Funktion eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie ihrer Erkrankung. Die Forschung des Sponsors hat gezeigt, dass ein gesundes, aber bewegungsarmes Altern zu einer Atrophie und Versteifung des Herzens mit verringerter Myokard- und Kammer-Compliance führt. Im Gegensatz dazu hatten hochgradig wettbewerbsfähige Seniorenläufer eine kardiale Compliance, die nicht von gesunden jungen Personen zu unterscheiden war, was darauf hindeutet, dass lebenslanges körperliches Training diese Versteifung verhinderte. Allerdings gelang es trotz anderer gesundheitlicher Vorteile eines längeren und intensiven körperlichen Trainings (4-6 Stunden/Woche für 1 Jahr) nicht, die kardiale Compliance bei gesunden Senioren wiederherzustellen.

Warum konnte dieses Jahr des Trainings die kardiale Compliance nicht wiederherstellen? Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die strukturelle Plastizität von Myokardzellen bei älteren Menschen durch die Akkumulation von toxischen Metaboliten, die als fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) bezeichnet werden, funktionell eingeschränkt sein könnte. AGEs sind Anordnungen von Proteinen, die nicht-enzymatisch durch Zucker vernetzt wurden; diese Arrays erhöhen die Steifheit der Arterienwände und des Myokards. Forscher haben kürzlich ein Medikament entwickelt, das in der Lage ist, AGE-Vernetzungen zu spalten. Dieses Medikament mit der Bezeichnung ALT-711 hat sich in Studien am Menschen als sicher erwiesen, mit unterschiedlichem Grad an Wirksamkeit bei Endpunkten wie Blutdruck und nicht-invasiven Indizes der diastolischen Funktion. Basierend auf Tierstudien stellen wir die Hypothese auf, dass AGE-Vernetzungen unterbrochen werden müssen, bevor eine signifikante Verbesserung der kardialen Compliance durch körperliches Training bei sesshaften Senioren eintreten kann.

Hypothese: Wir stellen die Hypothese auf, dass AGE-Querverbindungen unterbrochen werden müssen, bevor eine signifikante Verbesserung der kardialen Compliance durch körperliches Training bei zuvor sesshaften Senioren eintreten kann; Die Kombination des AGE-Vernetzungsbrechers ALT-711 mit körperlichem Training wird bei der Verbesserung der kardialen Compliance bei diesen Patienten beiden Interventionen allein überlegen sein.

Spezifisches Ziel: Um diese Hypothese zu testen, werden wir vier Gruppen von zuvor sesshaften Senioren ein Jahr lang mit den folgenden Interventionen untersuchen: A) sesshafte Kontrollen unter Placebo; B) sitzende Personen, die ALT-711 einnehmen; C) Probanden, die sich einem mäßig intensiven Trainingstraining unterziehen, während sie Placebo einnehmen, und D) Probanden, die sich einem mäßig intensiven Trainingstraining unterziehen, während sie ALT-711 einnehmen.

Um die Auswirkungen der Intervention zu bewerten, wird eine umfassende Reihe von „Basistests“ (vor der einjährigen Intervention) und „Follow-up-Tests“ (nach der einjährigen Intervention) durchgeführt. Diese Tests umfassen submaximale und maximale Belastungstests sowie umfassende invasive (Rechtsherzkatheter) und nicht-invasive (Ultraschall, MRT) Messungen der Herzmechanik, Entspannung und Morphologie. Aus diesen Daten werden die folgenden Indizes der diastolischen und systolischen Funktion generiert: Starling- und Druck/Volumen-Kurven; Berechnungen von NS-Wandspannung und -dehnung; und Messungen der Strömungsausbreitungsgeschwindigkeit, Ejektionsfraktion und Relaxationsgeschwindigkeit.

Bei der Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses für unsere Studie umfassen die Hauptvorteile: 1) Gewinnung aussagekräftiger Informationen für die Gesellschaft über die Auswirkungen von ALT-711 und moderatem Intensitätstraining auf die Compliance der linken Ventrikelkammer; 2) Erhalten wichtiger Informationen für die Testperson in Bezug auf ambulanten Blutdruck, Trainingsleistung, Herzmorphologie und Herzfunktion; und 3) Bereitstellung eines einjährigen beaufsichtigten Übungstrainings mit moderater Intensität oder eines Yoga-Trainings für den Probanden, jeweils mit damit verbundenen gesundheitlichen Vorteilen. Die Risiken der Studie ergeben sich hauptsächlich aus der Dosierung unseres Prüfpräparats, das ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweist, und der Platzierung eines peripher eingeführten Rechtsherzkatheters, der bei Platzierung durch einen erfahrenen Herz-Kreislauf-Spezialisten in einem Katheterlabor ein minimales Risiko birgt . Daher sind wir der Meinung, dass die Vorteile sowohl für die eingeschriebene Person als auch für die Gesellschaft letztendlich die Risiken der Teilnahme bei weitem überwiegen.