Effekten av träning och alagebrium på hjärtats diastoliska funktion (AGE)

Mål: Kronisk fysisk inaktivitet bidrar till att nästan 1 av 10 amerikaner dör. Hos seniorer är den enskilt vanligaste livshotande sjukdomen kongestiv hjärtsvikt och för dessa patienter spelar avvikelser i diastolisk funktion en avgörande roll för deras sjukdoms patofysiologi. Sponsorns forskning har visat att hälsosamt men stillasittande åldrande leder till atrofi och stelning av hjärtat med minskad myokard- och kammarföljsamhet. Däremot hade mycket konkurrenskraftiga seniorlöpare hjärtkompatibilitet som inte kunde skiljas från friska unga individer, vilket tyder på att livslång träningsträning förhindrade denna stelning. Men långvarig och intensiv träning (4-6 timmar/vecka under 1 år) lyckades inte återställa hjärtkompliance hos friska seniorer trots andra hälsofördelar.

Varför misslyckades detta års träning med att återställa hjärtkompliance? Nya bevis tyder på att den strukturella plasticiteten hos myokardceller hos äldre kan vara funktionellt begränsad av ackumuleringen av toxiska metaboliter som kallas avancerade glykationsslutprodukter (AGE). AGEs är uppsättningar av protein som har tvärbundits icke-enzymatiskt av sockerarter; dessa arrayer ökar styvheten hos artärväggarna och myokardiet. Utredare har nyligen utvecklat ett läkemedel som kan klyva AGE-tvärbindningar. Benämnt ALT-711, har detta läkemedel visat sig vara säkert i humanstudier med varierande grad av effekt på effektmått som blodtryck och icke-invasiva index för diastolisk funktion. Baserat på djurstudier antar vi att AGE-tvärbindningar måste brytas innan en meningsfull förbättring av hjärtkompatibilitet kan inträffa med träningsträning hos stillasittande seniorer.

Hypotes: Vi antar att AGE-tvärbindningar måste brytas innan en meningsfull förbättring av hjärtkompliance kan ske med träningsträning hos tidigare stillasittande seniorer; kombinationen av AGE cross-link breaker, ALT-711, med träningsträning kommer att vara överlägsen endera interventionen ensam för att förbättra hjärtkompliance hos dessa ämnen.

Specifikt mål: För att testa denna hypotes kommer vi att studera fyra grupper av tidigare stillasittande äldre personer under ett år med följande interventioner: A) stillasittande kontroller som tar placebo; B) stillasittande personer som tar ALT-711; C) försökspersoner som genomgår måttlig intensitetsträning medan de tar placebo och D) försökspersoner som genomgår måttlig intensitetsträning medan de tar ALT-711.

En omfattande uppsättning "Baseline-testning" (före ettårsinterventionen) och "Uppföljningstestning" (efter ettårsinterventionen) kommer att äga rum för att bedöma effekterna av interventionen. Denna testning kommer att inkludera submaximala och maximala träningstestning samt omfattande invasiva (höger hjärtkateterisering) och icke-invasiva (ultraljud, MRI) mätningar av hjärtmekanik, avslappning och morfologi. Från dessa data kommer följande index för diastolisk och systolisk funktion att genereras: Starling och tryck/volymkurvor; beräkningar av LV väggspänning och töjning; och mätningar av flödesutbredningshastighet, ejektionsfraktion och relaxationshastighet.

Vid bedömningen av risk-nyttoförhållandet för vår studie inkluderar de största fördelarna: 1) att få meningsfull information för samhället om effekterna av ALT-711 och träning med måttlig intensitet på efterlevnaden av den vänstra kammaren; 2) inhämta viktig information för försökspersonen angående ambulant blodtryck, träningsprestanda, hjärtmorfologi och hjärtfunktion; och 3) tillhandahålla försökspersonen ett års övervakad träning med måttlig intensitet eller yogaträning, var och en med tillhörande hälsofördelar. Riskerna med studien åläggs i första hand av doseringen av vårt prövningsläkemedel, som har en gynnsam biverkningsprofil, och placeringen av en perifert införd höger hjärtkateter, som medför minimal risk när den placeras av en erfaren kardiovaskulär specialist i ett kateteriseringslabb. . Därför anser vi i slutändan att fördelarna för både den inskrivna individen och samhället vida överväger riskerna med deltagande.