O efeito do exercício e do alagebrium na função diastólica do coração (AGE)

Objetivos: A inatividade física crônica contribui para a morte de quase 1 em cada 10 americanos. Em idosos, a doença mais comum com risco de vida é a insuficiência cardíaca congestiva e, para esses pacientes, as anormalidades da função diastólica desempenham um papel crítico na fisiopatologia de sua doença. A pesquisa do patrocinador demonstrou que o envelhecimento saudável, mas sedentário, leva à atrofia e ao enrijecimento do coração, com redução da complacência miocárdica e da câmara. Em contraste, corredores seniores altamente competitivos apresentaram complacência cardíaca indistinguível de indivíduos jovens saudáveis, sugerindo que o treinamento de exercícios ao longo da vida impediu esse enrijecimento. No entanto, o treinamento prolongado e intenso (4-6 horas/semana por 1 ano) falhou em restaurar a complacência cardíaca em idosos saudáveis, apesar de outros benefícios à saúde.

Por que este ano de treinamento falhou em restaurar a complacência cardíaca? Novas evidências sugerem que a plasticidade estrutural das células miocárdicas em idosos pode ser funcionalmente limitada pelo acúmulo de metabólitos tóxicos denominados produtos finais de glicação avançada (AGEs). AGEs são matrizes de proteínas que foram reticuladas não enzimaticamente por açúcares; essas matrizes aumentam a rigidez das paredes arteriais e do miocárdio. Os investigadores desenvolveram recentemente uma droga capaz de clivar as ligações cruzadas do AGE. Denominado ALT-711, este medicamento demonstrou ser seguro em estudos humanos com vários graus de eficácia em parâmetros como pressão arterial e índices não invasivos de função diastólica. Com base em estudos com animais, levantamos a hipótese de que as ligações cruzadas do AGE devem ser quebradas antes que uma melhora significativa na complacência cardíaca possa ocorrer com o treinamento físico em idosos sedentários.

Hipótese: Nossa hipótese é que as ligações cruzadas do AGE devem ser quebradas antes que uma melhora significativa na complacência cardíaca possa ocorrer com o treinamento físico em idosos previamente sedentários; a combinação do disjuntor AGE cross-link, ALT-711, com treinamento de exercícios será superior a qualquer uma das intervenções isoladamente para melhorar a complacência cardíaca nesses indivíduos.

Objetivo Específico: Para testar esta hipótese, estudaremos quatro grupos de idosos previamente sedentários por um ano com as seguintes intervenções: A) controles sedentários tomando placebo; B) indivíduos sedentários tomando ALT-711; C) indivíduos submetidos a treinamento físico de intensidade moderada enquanto tomavam placebo e D) indivíduos submetidos a treinamento físico de intensidade moderada enquanto tomavam ALT-711.

Um conjunto abrangente de "Testes iniciais" (antes da intervenção de um ano) e "Testes de acompanhamento" (após a intervenção de um ano) serão realizados para avaliar os efeitos da intervenção. Este teste incluirá testes de exercício submáximo e máximo, bem como medidas abrangentes invasivas (cateterismo cardíaco direito) e não invasivas (ultrassom, ressonância magnética) da mecânica cardíaca, relaxamento e morfologia. A partir desses dados serão gerados os seguintes índices de função diastólica e sistólica: Curvas de Starling e pressão/volume; cálculos de tensão e deformação da parede do VE; e medições da velocidade de propagação do fluxo, fração de ejeção e velocidade de relaxamento.

Ao avaliar a relação risco-benefício para nosso estudo, os principais benefícios incluem: 1) obtenção de informações significativas para a sociedade sobre os efeitos do ALT-711 e do treinamento físico de intensidade moderada na complacência da câmara ventricular esquerda; 2) obtenção de informações importantes para o sujeito sobre pressão arterial ambulatorial, desempenho no exercício, morfologia cardíaca e função cardíaca; e 3) fornecer ao sujeito um ano de treinamento de exercício supervisionado de intensidade moderada ou treinamento de ioga, cada um com benefícios de saúde associados. Os riscos do estudo são impostos principalmente pela dosagem de nosso medicamento experimental, que tem um perfil de efeitos colaterais favorável, e pela colocação de um cateter cardíaco direito de inserção periférica, que apresenta risco mínimo quando colocado por um especialista cardiovascular experiente em um laboratório de cateterismo . Portanto, em última análise, sentimos que os benefícios tanto para o indivíduo inscrito quanto para a sociedade superam em muito os riscos da participação.