Randomisert kontrollert studie for å studere intervensjoner for å øke deltakelsen i livmorhalskreftscreeningsprogram

Bakgrunn

Livmorhalskreft regnes i dag som en sykdom som i svært stor grad kan forebygges. I Sverige har cytologisk screening pågått siden 60-tallet, og dette har gjort livmorhalskreft til en sjelden sykdom. Flere nye, men kostbare, metoder som HPV-testing og vaksinasjon har blitt hevdet å redusere kreftforekomsten ytterligere, men dette er ikke vitenskapelig bevist så langt. En nylig revisjon av det svenske screeningprogrammet (Andrae 2008) fant at den fremste risikofaktoren for livmorhalskreft i programmets sammenheng var manglende deltakelse. Kvinner som deltar er godt beskyttet mot livmorhalskreft.

En svensk studie som evaluerte ulike strategier for å øke deltakelsen fant at telefonkontakt med misligholdere var den overlegne intervensjonen (Eaker 2004). Denne studien ble gjort i en region i Sverige med lavere dekning (Sparén 2007) og mindre vekt på innsats for å øke deltakelsen. En studie fra Kalmar, Sverige, med høy dekning fant ikke at utvidet utbytte av forespørsler fra ikke-deltakende kvinner var kostnadseffektivt (Oscarsson 2007). Selvtesting for HPV har blitt anbefalt som en effektiv metode, og det er et sett kommersielt tilgjengelig (Stenvall 2007). Prosedyren brukes som rutine i Uppsala fylke og markedsføres til andre fylker.

Mål Å studere to mulige intervensjoner for å øke deltakelsen

Design Randomiserte kontrollerte studier av to intervensjoner og en kontrollarm

Hypotese

Intervensjon med a) støttende telefonkontakt, av jordmor, med kvinner som ikke har utstryk registrert for to screeningsrunder vil øke deltakelsen, øke opptak av precancerøse lesjoner (CIN2+) og er kostnadseffektivt. b) selvtesting for onkogent papillomavirus (HPV) vil øke deltakelsen og er kostnadseffektiv.

Metode: valg av studiegrunnlag

Utvelgelsen ble gjort tilfeldig blant kvinner i alderen 29 - 63 år som ikke hadde fått blodprøver registrert i løpet av de to siste screeningsrundene. Kvinner som ble ekskludert fra invitasjon på grunn av total hysterektomi og kvinner som kunne identifiseres som immigrert til regionen under perioden ble ekskludert før randomisering. 1. juli 2008 var det 52362 kvinner som oppfylte de første kriteriene (før ekskluderinger) identifisert gjennom Register for Prevention of Cervical Cancer i Vest-Sverige. 8800 utvalgte kvinner vil bli inkludert og randomisert til en av tre armer med fordelingen 5:1:5

Metoder: Intervensjonsarm A: 4000 randomiserte kvinner som oppfyller inklusjonskriteriene mottar et brev som informerer dem om at de vil bli kontaktet av jordmor på telefon, for å få tilbud om en time for å ta utstryk. De kan på det stadiet avslå slik kontakt eller hvis de ønsker å returnere kontaktinformasjon (telefonnummer). En uke senere vil de kvinnene som ikke har takket nei, bli oppringt av jordmor og tilbudt time for å ta utstryk. Unormal utstryk vil bli fulgt opp med henvisning til gynekolog i samsvar med normal screeningsrutine.

Arm B: 800 kvinner vil få tilsendt tilbud om HPV-selvprøvetaking (Aprovix, Uppsala, Sverige). Med vanlig post kan kvinnen bestille et testsett, og returnere dette til laboratoriet etter prøvetaking. Prøvene vil bli testet med Hybrid Capture II for høyrisiko HPV. Et negativt resultat vil bli kommunisert til kvinnene. Et positivt resultat vil bli sendt til gynekologisk klinikk som er ansvarlig for opparbeiding av unormale cytologiske screeningsutstryk i området der kvinnen bor. Den rammede kvinnen vil få informasjon fra klinikken og time for kolposkopi og cytologi. Videre utredning vil bli utført som klinisk rutine. Påminnelser vil bli sendt til kvinner som har bestilt settet og ikke returnert noen prøve. For å vurdere effekten av en primærpåminnelse vil kvinner som ikke har svart på primærtilbudet innen 60 dager få en påminnelse.

Arm C (kontroller) 4000 kvinner vil være kontroller. Ingen spesifikke tiltak vil bli iverksatt innenfor studien utenfor rutinen i screeningprogrammet (årlig skriftlig påminnelse når utstryk ikke finnes i databasen)

Metoder: Datainnsamling Alle data om cytologi, kolposkopi med biopsier og behandling for CIN er registrert som rutine i Vestsvenska registeret for livmorhalskreftprevensjon og data vil bli hentet ut fra det registeret. Data om HPV-testing vil bli overført til dette registeret fra Aprovix-laboratoriet i Uppsala. Behov for arbeidstid og kostnader til materiell og analyser for de ulike intervensjonene vil bli registrert som grunnlag for helseøkonomiske vurderinger.

Primære utfall: Hyppighet av testing (cytologi i arm A og C og HPV-test i arm B). Hyppighet av videre vurdering av unormale tester (alle armer).

Sekundære utfall: (Arm A vs arm C) Frekvens av unormale utstryk. Frekvens av behandlet CIN, (CIN1, CIN2 og CIN3, gruppert som lavgradig (CIN1) og høygradig (CIN2, CIN3, AIS og invasiv kreft). Antall invasive kreftformer og FIGO stadion. Kostnader ved intervensjoner. Kostnad per CIN2+ funnet. Studien er drevet til å finne en forskjell på 30 % i primærutfall basert på en forventet deltakelsesrate på 20 % i kontrollgruppen med 80 % kraft ved et signifikansnivå på 5 % for begge intervensjoner (A og B sammenlignet med C). En forventet andel av unormale utstryk på 7 % blant disse kvinnene uten utstryk registrert i 6 eller flere år vil gi en 80 % evne til å finne en 60 % relativ forskjell i antall unormale utstryk (RR=1,6) når intervensjonsarm A er sammenlignet med kontrollene i arm C.

Resultatene fra opparbeidelse av unormale tester i arm A vil også anses som representative for arm B, gitt samme nivå av unormalitet.

Kostnaden per deltaker og per biopsi med CIN funnet vil bli beregnet. Kostnaden per funnet og behandlet høykvalitets CIN vil bli sammenlignet med en referanse på estimert €3500 (foreløpig tall) per CIN2+ som er utryddet.

Metoder: Statistisk analyse All analyse vil være basert på intensjon om å behandle. Pearsons Chi2 og Fischers eksakte test vil bli brukt for å sammenligne fordelingen av kategoriske variabler mellom gruppene. Enveis varianser vil bli brukt for å teste forskjeller i gjennomsnitt mellom grupper for kontinuerlige variabler. Den kumulerte sannsynligheten for utfall vs. oppfølgingstid vil bli beregnet med Kaplan-Meier analyse. Multippel Cox-regresjon vil bli brukt for å bestemme relative risikoer. 95 % konfidensintervaller vil bli brukt gjennomgående, og signifikansnivået vil bli beregnet tosidig som 5 %