Randomisierte kontrollierte Studie zur Untersuchung von Interventionen zur Erhöhung der Teilnahme am Programm zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs

Hintergrund

Gebärmutterhalskrebs gilt heute als Krankheit, die weitgehend vermeidbar ist. In Schweden gibt es seit den 60er Jahren zytologische Untersuchungen, was Gebärmutterhalskrebs zu einer seltenen Krankheit gemacht hat. Es wird behauptet, dass mehrere neue, aber kostspielige Methoden wie HPV-Tests und Impfungen die Krebsinzidenz weiter senken könnten, doch konnte dies bislang nicht wissenschaftlich nachgewiesen werden. Eine kürzlich durchgeführte Prüfung des schwedischen Screening-Programms (Andrae 2008) ergab, dass der wichtigste Risikofaktor für Gebärmutterhalskrebs im Rahmen des Programms die Nichtteilnahme war. Frauen, die teilnehmen, sind gut vor Gebärmutterhalskrebs geschützt.

Eine schwedische Studie, in der verschiedene Strategien zur Steigerung der Beteiligung bewertet wurden, ergab, dass der Telefonkontakt mit säumigen Schuldnern die bessere Intervention darstellt (Eaker 2004). Diese Studie wurde in einer Region Schwedens mit geringerer Abdeckung (Sparén 2007) und weniger Wert auf Bemühungen zur Erhöhung der Beteiligung durchgeführt. Eine Studie aus Kalmar, Schweden, mit hoher Abdeckung kam zu dem Schluss, dass ein erweiterter Rückgriff auf Anfragen von nicht teilnehmenden Frauen nicht kosteneffektiv sei (Oscarsson 2007). Selbsttests auf HPV gelten als wirksame Methode und es gibt ein Kit im Handel (Stenvall 2007). Das Verfahren wird im Landkreis Uppsala routinemäßig eingesetzt und in anderen Landkreisen vermarktet.

Ziel: Untersuchung zweier möglicher Interventionen zur Steigerung der Beteiligung

Design: Randomisierte kontrollierte Studien mit zwei Interventionen und einem Kontrollarm

Hypothese

Eine Intervention mit a) unterstützendem Telefonkontakt durch eine Hebamme mit Frauen, bei denen kein Abstrich für zwei Screening-Runden registriert wurde, erhöht die Teilnahme, erhöht die Aufnahme präkanzeröser Läsionen (CIN2+) und ist kosteneffektiv. b) Selbsttests auf onkogene Papillomaviren (HPV) erhöhen die Teilnahme und sind kostengünstig.

Methode: Auswahl der Studienbasis

Die Auswahl erfolgte nach dem Zufallsprinzip unter Frauen im Alter von 29 bis 63 Jahren, bei denen in den beiden letzten Screening-Runden kein Pap-Abstrich registriert wurde. Frauen, die aufgrund einer totalen Hysterektomie von der Einladung ausgeschlossen waren, und Frauen, bei denen festgestellt werden konnte, dass sie im Berichtszeitraum in die Region eingewandert waren, wurden vor der Randomisierung ausgeschlossen. Am 1. Juli 2008 erfüllten 52.362 Frauen die ersten Kriterien (vor Ausschlüssen), die im Register zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs in Westschweden ermittelt wurden. 8800 ausgewählte Frauen werden eingeschlossen und mit der Verteilung 5:1:5 randomisiert einem von drei Armen zugeteilt

Methoden: Interventionsarm A: 4000 randomisierte Frauen, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten einen Brief, in dem sie darüber informiert werden, dass sie von einer Hebamme telefonisch kontaktiert werden, um einen Termin für einen Abstrich anzubieten. Sie können zu diesem Zeitpunkt einen solchen Kontakt ablehnen oder, wenn Sie möchten, Kontaktinformationen (Telefonnummer) zurückgeben. Eine Woche später werden die Frauen, die nicht abgelehnt haben, von einer Hebamme angerufen und mit einem Termin zur Abstrichnahme angeboten. Im Anschluss an einen auffälligen Abstrich erfolgt die Überweisung an einen Gynäkologen im Einklang mit der normalen Screening-Routine.

Arm B: 800 Frauen erhalten ein Angebot zur HPV-Selbstentnahme (Aprovix, Uppsala, Schweden). Per Post kann die Frau ein Testkit bestellen und dieses nach der Probenahme an das Labor zurücksenden. Die Proben werden mit Hybrid Capture II auf Hochrisiko-HPV getestet. Ein negatives Ergebnis wird den Frauen mitgeteilt. Ein positives Ergebnis wird an die gynäkologische Klinik weitergeleitet, die für die Untersuchung auffälliger zytologischer Screening-Abstriche in der Wohngegend der Frau zuständig ist. Die betroffene Frau erhält in der Klinik Informationen und einen Termin zur Kolposkopie und Zytologie. Weitere Untersuchungen werden als klinische Routine durchgeführt. Erinnerungen werden an Frauen gesendet, die das Kit bestellt und keine Probe zurückgesandt haben. Um die Wirkung einer primären Erinnerung zu bewerten, erhalten Frauen, die nicht innerhalb von 60 Tagen auf das primäre Angebot reagiert haben, eine Erinnerung.

Arm C (Kontrollen) 4000 Frauen werden Kontrollpersonen sein. Innerhalb der Studie werden keine spezifischen Maßnahmen außerhalb der Routine des Screening-Programms ergriffen (jährliche schriftliche Erinnerung, wenn keine Abstriche in der Datenbank gefunden werden).

Methoden: Datenerfassung Alle Daten zu Zytologie, Kolposkopie mit Biopsien und Behandlung von CIN werden routinemäßig im westschwedischen Register für Gebärmutterhalskrebsprävention registriert und Daten werden aus diesem Register extrahiert. Daten zu HPV-Tests werden vom Aprovix-Labor in Uppsala in dieses Register übertragen. Als Grundlage für gesundheitsökonomische Bewertungen werden der Personalaufwand sowie die Kosten für Material und Analysen für die verschiedenen Interventionen erfasst.

Primäre Ergebnisse: Häufigkeit der Tests (Zytologie in Arm A und C und HPV-Test in Arm B). Häufigkeit der weiteren Beurteilung abnormaler Tests (alle Arme).

Sekundäre Ergebnisse: (Arm A vs. Arm C) Häufigkeit abnormaler Abstriche. Häufigkeit der behandelten CIN (CIN1, CIN2 und CIN3, gruppiert in niedriggradigen (CIN1) und hochgradigen (CIN2, CIN3, AIS und invasiver Krebs). Anzahl invasiver Krebserkrankungen und FIGO-Stadion. Kosten für Interventionen. Kosten pro gefundenem CIN2+. Die Studie ist darauf ausgelegt, einen Unterschied von 30 % im primären Ergebnis zu ermitteln, basierend auf einer erwarteten Teilnahmequote von 20 % in der Kontrollgruppe mit einer Aussagekraft von 80 % und einem Signifikanzniveau von 5 % für beide Interventionen (A und B im Vergleich zu C). Eine erwartete Rate abnormaler Abstriche von 7 % bei diesen Frauen, bei denen 6 oder mehr Jahre lang kein Abstrich aufgezeichnet wurde, ergibt eine Aussagekraft von 80 %, um einen relativen Unterschied von 60 % in der Anzahl abnormaler Abstriche (RR = 1,6) zu finden, wenn Interventionsarm A vorhanden ist im Vergleich zu den Kontrollen in Arm C.

Die Ergebnisse der Aufarbeitung abnormaler Tests in Arm A werden bei gleichem Grad der Anomalie auch für Arm B als repräsentativ angesehen.

Es werden die Kosten pro Teilnehmer und pro Biopsie mit gefundener CIN berechnet. Die Kosten pro gefundener und behandelter hochgradiger CIN werden mit einem Referenzwert von geschätzten 3.500 € (vorläufige Zahl) pro ausgerotteter CIN2+ verglichen.

Methoden: Statistische Analyse Alle Analysen basieren auf der Behandlungsabsicht. Der exakte Chi2- und Fischers-Test nach Pearson wird verwendet, um die Verteilung der kategorialen Variablen zwischen den Gruppen zu vergleichen. Einwegvarianzen werden verwendet, um Mittelwertunterschiede zwischen Gruppen für kontinuierliche Variablen zu testen. Die kumulierte Wahrscheinlichkeit für das Ergebnis im Vergleich zur Nachbeobachtungszeit wird mit der Kaplan-Meier-Analyse berechnet. Zur Bestimmung der relativen Risiken wird eine multiple Cox-Regression verwendet. Es werden durchgehend 95 %-Konfidenzintervalle verwendet und das Signifikanzniveau wird zweiseitig als 5 % berechnet.