Gerandomiseerde gecontroleerde studie om interventies te bestuderen om de deelname aan het screeningprogramma voor baarmoederhalskanker te vergroten

Achtergrond

Baarmoederhalskanker wordt tegenwoordig beschouwd als een ziekte die grotendeels te voorkomen is. In Zweden is cytologische screening sinds de jaren 60 aan de gang en dit heeft baarmoederhalskanker tot een zeldzame ziekte gemaakt. Er wordt beweerd dat verschillende nieuwe, maar kostbare methoden, zoals HPV-testen en vaccinatie, de incidentie van kanker verder kunnen verminderen, maar dit is tot nu toe niet wetenschappelijk bewezen. Uit een recente audit van het Zweedse screeningsprogramma (Andrae 2008) bleek dat de belangrijkste risicofactor voor baarmoederhalskanker in de context van het programma niet-deelname was. Vrouwen die wel meedoen, zijn goed beschermd tegen baarmoederhalskanker.

Een Zweeds onderzoek waarin verschillende strategieën werden geëvalueerd om de participatie te vergroten, vond telefonisch contact met wanbetalers de beste interventie (Eaker 2004). Dit onderzoek is uitgevoerd in een regio van Zweden met een lagere dekking (Sparén 2007) en minder nadruk op inspanningen om de participatie te vergroten. Een studie uit Kalmar, Zweden, met een hoge dekking vond geen kosteneffectieve opbrengst voor verzoeken van niet-deelnemende vrouwen (Oscarsson 2007). Zelftesten voor HPV worden aanbevolen als een effectieve methode en er is een kit in de handel verkrijgbaar (Stenvall 2007). De procedure wordt routinematig gebruikt in de provincie Uppsala en op de markt gebracht in andere provincies.

Doel Het bestuderen van twee mogelijke interventies om de participatie te vergroten

Ontwerp gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken van twee interventies en een controle-arm

Hypothese

Interventie met a) ondersteunend telefonisch contact, door een verloskundige, met vrouwen van wie twee screeningsrondes geen uitstrijkje hebben laten maken, verhoogt de participatie, vergroot de opname van precancereuze laesies (CIN2+) en is kosteneffectief. b) zelftesten op oncogeen papillomavirus (HPV) verhogen de deelname en zijn kostenbesparend.

Methode: selectie van studiebasis

De selectie vond willekeurig plaats onder vrouwen van 29 - 63 jaar bij wie tijdens de twee recente screeningsrondes geen uitstrijkje was geregistreerd. Vrouwen die waren uitgesloten van uitnodiging vanwege totale hysterectomie en vrouwen van wie kon worden vastgesteld dat ze in de regio waren geëmigreerd tijdens de periode, werden vóór randomisatie uitgesloten. Op 1 juli 2008 waren er 52.362 vrouwen die voldeden aan de eerste criteria (vóór uitsluitingen) geïdentificeerd door het register voor preventie van baarmoederhalskanker in West-Zweden. 8800 geselecteerde vrouwen zullen worden opgenomen en gerandomiseerd naar een van de drie armen met een verdeling van 5:1:5

Methoden: Interventiegroep A: 4000 gerandomiseerde vrouwen die aan de inclusiecriteria voldoen, ontvangen een brief waarin staat dat een verloskundige telefonisch contact met hen zal opnemen om een ​​afspraak voor het maken van een uitstrijkje aan te bieden. Zij kunnen in dat stadium dergelijk contact weigeren of, indien gewenst, contactgegevens (telefoonnummer) teruggeven. Een week later worden de vrouwen die niet hebben geweigerd door een verloskundige gebeld en een afspraak aangeboden voor het maken van een uitstrijkje. Abnormaal uitstrijkje wordt gevolgd door verwijzing naar een gynaecoloog in overeenstemming met de normale screeningsroutine.

Arm B: 800 vrouwen krijgen een aanbod van HPV-zelfafname toegestuurd (Aprovix, Uppsala, Zweden). De vrouw kan per gewone post een testkit bestellen en deze na afname terugsturen naar het laboratorium. De monsters worden getest met Hybrid Capture II op HPV met een hoog risico. Een negatief resultaat wordt aan de vrouwen meegedeeld. Een positief resultaat wordt naar de gynaecologische kliniek gestuurd die verantwoordelijk is voor het opmaken van afwijkende cytologische screeningsuitstrijkjes in het gebied waar de vrouw woont. De getroffen vrouw krijgt informatie van de kliniek en een afspraak voor colposcopie en cytologie. Verder onderzoek zal worden uitgevoerd als klinische routine. Er worden herinneringen gestuurd naar vrouwen die de kit hebben besteld en geen monster hebben geretourneerd. Om het effect van een primaire herinnering te evalueren, krijgen vrouwen die niet binnen 60 dagen op de primaire aanbieding hebben gereageerd, een herinnering.

Arm C (controles) 4000 vrouwen zullen controles zijn. Er wordt geen specifieke actie ondernomen binnen het onderzoek buiten de routine van het bevolkingsonderzoek (jaarlijkse schriftelijke herinnering als er geen uitstrijkjes in de database worden gevonden)

Methoden: Gegevensverzameling Alle gegevens over cytologie, colposcopie met biopsieën en behandeling van CIN worden routinematig geregistreerd in het West-Zwedenregister voor Baarmoederhalskankerpreventie en gegevens zullen uit dat register worden gehaald. Gegevens over HPV-testen zullen vanuit het Aprovix-laboratorium in Uppsala naar dit register worden overgebracht. Benodigde manuren en kosten voor materiaal en analyses voor de verschillende interventies worden geregistreerd als basis voor gezondheidseconomische beoordelingen.

Primaire uitkomsten: Frequentie van testen (cytologie in arm A en C en HPV-test in arm B). Frequentie van verdere beoordeling van abnormale tests (alle armen).

Secundaire uitkomsten: (arm A versus arm C) Frequentie van abnormale uitstrijkjes. Frequentie van behandelde CIN, (CIN1, CIN2 en CIN3, gegroepeerd als laaggradig (CIN1) en hooggradig (CIN2, CIN3, AIS en invasieve kanker). Aantal invasieve kankers en FIGO-stadion. Kosten van interventies. Kosten per gevonden CIN2+. De studie is gepowerd om een ​​verschil van 30% in de primaire uitkomst te vinden op basis van een verwacht participatiepercentage van 20% in de controlegroep met 80% power bij een significantieniveau van 5% voor beide interventies (A en B vergeleken met C). Een verwacht percentage abnormale uitstrijkjes van 7% bij deze vrouwen zonder uitstrijkje gedurende 6 jaar of meer geeft een vermogen van 80% om een ​​relatief verschil van 60% te vinden in het aantal abnormale uitstrijkjes (RR=1,6) wanneer interventiearm A is vergeleken met de controles in arm C.

De resultaten van opwerking van abnormale tests in arm A zullen ook als representatief worden beschouwd voor arm B, gegeven hetzelfde niveau van afwijking.

De kostprijs per deelnemer en per gevonden biopsie met CIN wordt berekend. De kosten per gevonden en behandelde hooggradige CIN worden vergeleken met een referentie van naar schatting €3500 (voorlopig cijfer) per CIN2+ die is uitgeroeid.

Methoden: Statistische analyse Alle analyses zijn gebaseerd op de intentie om te behandelen. Pearson's Chi2 en Fischers exact test zullen worden gebruikt om de verdeling van categorische variabelen tussen de groepen te vergelijken. Eenrichtingsvarianties zullen worden gebruikt om verschillen in gemiddelden tussen groepen voor continue variabelen te testen. De gecumuleerde waarschijnlijkheid voor uitkomst vs. follow-up tijd wordt berekend met Kaplan-Meier-analyse. Meervoudige Cox-regressie zal worden gebruikt om relatieve risico's te bepalen. Overal worden betrouwbaarheidsintervallen van 95% gebruikt en het significantieniveau wordt tweezijdig berekend als 5%