Randomiserad kontrollerad studie för att studera interventioner för att öka deltagandet i screeningprogram för livmoderhalscancer

Bakgrund

Livmoderhalscancer betraktas idag som en sjukdom som i mycket stor utsträckning går att förebygga. I Sverige har cytologisk screening pågått sedan 60-talet och detta har gjort livmoderhalscancer till en sällsynt sjukdom. Flera nya, men kostsamma, metoder som HPV-tester och vaccination har hävdats minska cancerincidensen ytterligare, men detta har hittills inte bevisats vetenskapligt. En nyligen genomförd granskning av det svenska screeningprogrammet (Andrae 2008) fann att den främsta riskfaktorn för livmoderhalscancer i programmets sammanhang var utebliven deltagande. Kvinnor som deltar är väl skyddade från livmoderhalscancer.

En svensk studie som utvärderade olika strategier för att öka deltagandet fann att telefonkontakt med försummelser var den överlägsna interventionen (Eaker 2004). Denna studie är gjord i en region i Sverige med lägre täckning (Sparén 2007) och mindre betoning på insatser för att öka deltagandet. En studie från Kalmar, Sverige, med hög täckning fann inte att ett utökat svar på förfrågningar från icke-deltagande kvinnor var kostnadseffektivt (Oscarsson 2007). Självtestning för HPV har förespråkats som en effektiv metod och det finns ett kit kommersiellt tillgängligt (Stenvall 2007). Förfarandet används som rutin i Uppsala län och marknadsförs till andra län.

Syfte Att studera två möjliga interventioner för att öka delaktigheten

Design Randomiserade kontrollerade studier av två interventioner och en kontrollarm

Hypotes

Intervention med a) stödjande telefonkontakt, av barnmorska, med kvinnor som inte har ett utstryk registrerat för två screeningomgångar kommer att öka deltagandet, öka upptaget av precancerösa lesioner (CIN2+) och är kostnadseffektivt. b) självtestning för onkogent papillomvirus (HPV) kommer att öka deltagandet och är kostnadseffektivt.

Metod: val av studiebas

Urvalet gjordes slumpmässigt bland kvinnor i åldrarna 29 - 63 som inte hade ett pap-utstryk registrerat under de två senaste screeningomgångarna. Kvinnor som uteslöts från inbjudan på grund av total hysterektomi och kvinnor som kunde identifieras som invandrat till regionen under perioden exkluderades före randomisering. Den 1 juli 2008 var det 52362 kvinnor som uppfyllde de första kriterierna (före undantag) som identifierats genom registret för förebyggande av livmoderhalscancer i Västsverige. 8800 utvalda kvinnor kommer att inkluderas och randomiseras till en av tre armar med fördelningen 5:1:5

Metod: Interventionsarm A: 4000 randomiserade kvinnor som uppfyller inklusionskriterierna får ett brev som informerar dem om att de kommer att kontaktas av en barnmorska per telefon, för att erbjudas en tid för att ta ett utstryk. De kan i det skedet avböja sådan kontakt eller om de vill återsända kontaktinformation (telefonnummer). En vecka senare kommer de kvinnor som inte avböjt att bli uppringda av en barnmorska och erbjudas en tid för att ta ett utstryk. Onormalt utstryk kommer att följas upp med remiss till gynekolog i enlighet med normal screeningrutin.

Arm B: 800 kvinnor kommer att skickas ett erbjudande om HPV-självprovtagning (Aprovix, Uppsala, Sverige). Med vanlig post kan kvinnan beställa ett testkit och returnera detta till laboratoriet efter provtagning. Proverna kommer att testas med Hybrid Capture II för högrisk HPV. Ett negativt resultat kommer att meddelas kvinnorna. Ett positivt resultat kommer att skickas till den gynekologiska kliniken som ansvarar för upparbetningen av onormala cytologiska screeningutstryk i området där kvinnan bor. Den drabbade kvinnan får information från kliniken och en tid för kolposkopi och cytologi. Ytterligare utredning kommer att genomföras som klinisk rutin. Påminnelser kommer att skickas till kvinnor som har beställt kitet och inte returnerat något prov. För att utvärdera effekten av en primär påminnelse kommer kvinnor som inte har svarat på det primära erbjudandet inom 60 dagar att få en påminnelse.

Arm C (kontroller) 4000 kvinnor kommer att vara kontroller. Inga specifika åtgärder kommer att vidtas inom studien utanför rutin i screeningprogrammet (årlig skriftlig påminnelse när utstryk inte hittas i databasen)

Metoder: Datainsamling All data om cytologi, kolposkopi med biopsier och behandling för CIN registreras som rutin i Västsvenska registret för livmoderhalscancerprevention och data kommer att hämtas från det registret. Data om HPV-tester kommer att överföras till detta register från Aprovix-laboratoriet i Uppsala. Behövlig arbetstid och kostnader för material och analyser för de olika insatserna kommer att registreras som underlag för hälsoekonomiska bedömningar.

Primära utfall: Testfrekvens (cytologi i arm A och C samt HPV-test i arm B). Frekvens av ytterligare bedömning av onormala tester (alla armar).

Sekundära utfall: (Arm A vs arm C) Frekvens av onormala utstryk. Frekvens av behandlade CIN, (CIN1, CIN2 och CIN3, grupperade som låggradig (CIN1) och höggradig (CIN2, CIN3, AIS och invasiv cancer). Antal invasiva cancerformer och FIGO-stadion. Kostnad för insatser. Kostnad per CIN2+ hittat. Studien drivs för att hitta en 30% skillnad i primärt resultat baserat på en förväntad 20% deltagandegrad i kontrollgruppen med 80% effekt vid en signifikansnivå på 5% för båda interventionerna (A och B jämfört med C). En förväntad frekvens av onormala utstryk på 7 % bland dessa kvinnor utan utstryk registrerade 6 eller fler år ger en 80 % förmåga att hitta en 60 % relativ skillnad i antalet onormala utstryk (RR=1,6) när interventionsarm A är jämfört med kontrollerna i arm C.

Resultaten från upparbetning av onormala tester i arm A kommer också att anses representativa för arm B, givet samma nivå av abnormitet.

Kostnaden per deltagare och per biopsi med CIN kommer att beräknas. Kostnaden per hittat och behandlat höggradigt CIN kommer att jämföras med en referens på uppskattad 3500 € (preliminär siffra) per CIN2+ som utrotas.

Metoder:Statistisk analys All analys kommer att baseras på intention att behandla. Pearsons Chi2 och Fischers exakta test kommer att användas för att jämföra fördelningen av kategoriska variabler mellan grupperna. Envägsvarianser kommer att användas för att testa skillnader i medelvärden mellan grupper för kontinuerliga variabler. Den ackumulerade sannolikheten för utfall kontra uppföljningstid kommer att beräknas med Kaplan-Meier analys. Multipel Cox-regression kommer att användas för att bestämma relativa risker. 95 % konfidensintervall kommer att användas genomgående och signifikansnivån kommer att beräknas dubbelsidigt som 5 %