Klinisk, molekylært og ved nevroimaging av LRRK2-mutasjoner (LRRK2)

Foruten Parkinsons sykdom (PD), eksisterer det sjeldne parkinsonsyndromer klinisk nær PD og som tilsvarer mendelske enheter. Autosomale dominante former er hovedsakelig assosiert med mutasjoner av alfa-synuklein og LRRK2/dardarin-gener, mens autosomale recessive former skyldes mutasjoner i Parkin-, Pink1- og DJ-1-gener. Denne enheten er fortsatt ukjent på den kliniske, genetiske og metabolske "au-planen".

Gjennom et nasjonalt nettverk av 15 spesialiserte sentre innen bevegelsesforstyrrelser, koordinert av teamet til det neurogenetiske referansesenteret ved Pitié-Salpêtrière Hospital (Alexis Brice), foreslår vi å presisere den relative frekvensen, de molekylære basene og abnormitetene i funksjonell nevroimaging assosiert med LRRK2-genmutasjonene, de hyppigst involvert i de autosomale dominante formene. På grunn av den relative sjeldenheten til dette parkinsonsyndromet, vil vi samtidig utføre en retrospektiv studie i saker og familier som allerede er samlet inn av det nasjonale nettverket (300 isolerte tilfeller og 300 familier) og en prospektiv studie. Nettverket vil rekruttere 100 isolerte tilfeller og 40 familiære tilfeller årlig, med presise diagnoseverktøy. Den genetiske analysen vil evaluere den relative frekvensen av LRRK2-mutasjonene og deres spektrum i den franske befolkningen. Fenotype-genotype-korrelasjoner vil bli utført for å bedre orientere den molekylære diagnosen, for å forbedre den genetiske rådgivningen og redusere kostnadene ved disse analysene. Ved LRRK2-mutasjoner vil en genetisk undersøkelse bli foreslått til familiene, med spesiell omsorg for risikotilfeller. En detaljert fenotypisk evaluering av pasienter og risikotilfeller vil bli foreslått (nevrologisk, nevropsykiatrisk og atferdsmessig) ved CIC Pitié-Salpêtrière og også i bildediagnostikk, for 15 pasienter og 40 av deres slektninger (20 bærere og 20 ikke-bærere av LRRK2-mutasjon). TEP-studien vil evaluere den dopaminerge funksjonen (fluorodopa-fangst) og vil måle dopamintransportøren (DAT). Den strukturelle MR-evalueringen vil søke etter mulige assosierte strukturelle morfologiske abnormiteter. Den funksjonelle MR-evalueringen vil søke etter dysfunksjon i motorkretsen under bevegelsesrealiseringen. Disse undersøkelsene vil bli utført med to års mellomrom for å forstå utviklingen av sykdommen. Denne studien vil gjøre det mulig å bedre karakterisere de parkinsoniske syndromene på grunn av LRRK2-mutasjoner og også å bedre karakterisere den presymptomatiske fasen, som er gjenstand for kontroverser ved idiopatisk PD. Gjennomførbarheten av dette prosjektet er sikret av ekspertisen til samarbeidssentrene og ved inkludering av en retrospektiv kohort, kombinert med en potensiell kohort, som vil gjøre det mulig å rekruttere tilstrekkelig med pasienter og utsatte slektninger for en sjelden genetisk enhet.