Clínica, Molecular e por Neuroimagem de Mutações LRRK2 (LRRK2)

Além da doença de Parkinson (DP), existem raras síndromes parkinsonianas clinicamente próximas da DP e que correspondem a entidades mendelianas. As formas autossômicas dominantes estão associadas principalmente a mutações nos genes alfa-sinucleína e LRRK2/dardarin, enquanto as formas autossômicas recessivas são devidas a mutações nos genes Parkin, Pink1 e DJ-1. Estas entidades ainda são desconhecidas no “au plan” clínico, genético e metabólico.

Através de uma rede nacional de 15 centros especializados em distúrbios do movimento, coordenados pela equipe do centro de referência em neurogenética do Hospital Pitié-Salpêtrière (Alexis Brice), propomos precisar a frequência relativa, as bases moleculares e as anormalidades na neuroimagem funcional associadas a as mutações do gene LRRK2, as mais frequentemente implicadas nas formas autossômicas dominantes. Devido à relativa raridade desta síndrome parkinsoniana, realizaremos simultaneamente um estudo retrospetivo em casos e famílias já recolhidos pela rede nacional (300 casos isolados e 300 famílias) e um estudo prospetivo. A rede recrutará 100 casos isolados e 40 casos familiares anualmente, com ferramentas de diagnóstico precisas. A análise genética avaliará a frequência relativa das mutações LRRK2 e seu espectro na população francesa. Serão realizadas correlações fenótipo-genótipo para melhor orientar o diagnóstico molecular, a fim de melhorar o aconselhamento genético e reduzir custos destas análises. No caso das mutações LRRK2, será proposta às famílias uma investigação genética, com cuidado específico aos casos de risco. Será proposta uma avaliação fenotípica detalhada de pacientes e casos de risco (neurológico, neuropsiquiátrico e comportamental) no CIC Pitié-Salpêtrière e também em exames de imagem, para 15 pacientes e 40 de seus familiares (20 portadores e 20 não portadores da doença). Mutação LRRK2). O estudo TEP avaliará a função dopaminérgica (captura de fluorodopa) e medirá o transportador de dopamina (DAT). A avaliação estrutural da ressonância magnética procurará possíveis anormalidades morfológicas estruturais associadas. A avaliação funcional da ressonância magnética procurará disfunção do circuito motor durante a realização do movimento. Esses exames serão realizados com intervalo de dois anos para avaliar a evolução da doença. Este estudo permitirá caracterizar melhor as síndromes parkinsonianas por mutações no LRRK2 e também caracterizar melhor a fase pré-sintomática, que é alvo de controvérsias na DP idiopática. A viabilidade deste projeto é assegurada pela expertise dos centros colaborativos e pela inclusão de uma coorte retrospectiva, combinada a uma coorte prospectiva, que permitirá recrutar pacientes suficientes e familiares em risco para uma entidade genética rara.