Clinique, moléculaire et par neuroimagerie des mutations LRRK2 (LRRK2)

Outre la maladie de Parkinson (PD), il existe des syndromes parkinsoniens rares cliniquement proches de la MP et qui correspondent aux entités mendéliennes. Les formes autosomiques dominantes sont principalement associées à des mutations des gènes alpha synucléine et LRRK2 / dardarine, tandis que les formes récessives autosomiques sont dues à des mutations dans les gènes Parkin, Pink1 et DJ-1. Ces entités sont encore inconnues sur le "plan UA" clinique, génétique et métabolique.

Throughout a national network of 15 specialized centres in movement disorders, coordinated by the team of the neurogenetics reference centre at the Pitié-Salpêtrière Hospital (Alexis Brice), we propose to precise the relative frequency, the molecular bases and abnormalities in functional neuroimaging associated with Les mutations du gène LRRK2, les plus fréquemment impliquées dans les formes autosomiques dominantes. En raison de la rareté relative de ce syndrome parkinsonien, nous jouerons en même temps une étude rétrospective dans les cas et les familles déjà collectées par le réseau national (300 cas isolés et 300 familles) et une étude prospective. Le réseau recrutera 100 cas isolés et 40 cas familiaux chaque année, avec des outils de diagnostic précis. L'analyse génétique évaluera la fréquence relative des mutations LRRK2 et leur spectre dans la population française. Des corrélations de phénotype-génotype seront effectuées pour mieux orienter le diagnostic moléculaire, afin d'améliorer le conseil génétique et de réduire les coûts de ces analyses. Dans le cas des mutations LRRK2, une enquête génétique sera proposée aux familles, avec un soin spécifique aux cas à risque. Une évaluation phénotypique détaillée des patients et des cas à risque sera proposée (neurologique, neuropsychiatrique et comportemental) au CIC Pitié-Salpêtriere et également en imagerie, pour 15 patients et 40 de leurs proches (20 porteurs et 20 non-porteurs des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes des personnes de la Mutation lrrk2). L'étude TEP évaluera la fonction dopaminergique (capture de fluorodopa) et mesurera le transporteur de dopamine (DAT). L'évaluation de l'IRM structurelle recherchera d'éventuelles anomalies morphologiques structurelles associées. L'évaluation de l'IRM fonctionnelle recherchera un dysfonctionnement du circuit moteur pendant la réalisation du mouvement. Ces examens seront effectués à deux ans d'intervalle pour apprécier l'évolution de la maladie. Cette étude permettra de mieux caractériser les syndromes parkinsoniens dus aux mutations LRRK2 et également à mieux caractériser la phase présymptomatique, qui est sujette à des controverses dans la MP idiopathique. La faisabilité de ce projet est assurée par l'expertise des centres collaboratifs et par l'inclusion d'une cohorte rétrospective, combinée à une cohorte prospective, qui permettra de recruter suffisamment de patients et de parents à risque pour une entité génétique rare.