Clinico, molecolare e mediante neuroimaging di mutazioni LRRK2 (LRRK2)

Oltre alla malattia di Parkinson (MdP), esistono rare sindromi parkinsoniane clinicamente vicine alla MdP e che corrispondono ad entità mendeliane. Le forme autosomiche dominanti sono principalmente associate a mutazioni dei geni alfa-sinucleina e LRRK2/dardarin, mentre le forme autosomiche recessive sono dovute a mutazioni nei geni Parkin, Pink1 e DJ-1. Queste entità sono ancora sconosciute sul piano clinico, genetico e metabolico “au plan”.

Durante una rete nazionale di 15 centri specializzati nei disturbi del movimento, coordinati dal team del Centro di riferimento neurogenetico presso l'ospedale pitié-salpêtrière (Alexis Brice), proponiamo di precise la frequenza relativa, le basi molecolari e le anomalie nella neuroimaging funzionale associate alle. Le mutazioni del gene LRRK2, le più frequentemente implicate nelle forme dominanti autosomiche. A causa della relativa rarità di questa sindrome parkinsoniana, eseguiremo allo stesso tempo uno studio retrospettivo in casi e famiglie già raccolte dalla rete nazionale (300 casi isolati e 300 famiglie) e uno studio prospettico. La rete assumerà 100 casi isolati e 40 casi familiari ogni anno, con strumenti di diagnosi precisi. L'analisi genetica valuterà la frequenza relativa delle mutazioni LRRK2 e il loro spettro nella popolazione francese. Verranno eseguite correlazioni di generotipo di fenotipo per orientare meglio la diagnosi molecolare, al fine di migliorare la consulenza genetica e ridurre i costi di queste analisi. Nel caso delle mutazioni di LRRK2, verrà proposta un'indagine genetica alle famiglie, con un'assistenza specifica ai casi a rischio. Verrà proposta una valutazione fenotipica dettagliata di pazienti e casi a rischio (neurologico, neuropsichiatrico e comportamentale) presso il CIC Pitié-Salpêtrière e anche nell'imaging, per 15 pazienti e 40 dei loro parenti (20 vettori e 20 non portanti dei Mutazione lrrk2). Lo studio TEP valuterà la funzione dopaminergica (cattura di fluorodopa) e misurerà il trasportatore della dopamina (DAT). La valutazione della risonanza magnetica strutturale cercherà possibili anomalie morfologiche strutturali associate. La valutazione della risonanza magnetica funzionale cercherà la disfunzione del circuito del motore durante la realizzazione del movimento. Questi esami saranno eseguiti a due anni di intervallo per apprezzare l'evoluzione della malattia. Questo studio consentirà di caratterizzare meglio le sindromi parkinsoniane a causa delle mutazioni di LRRK2 e anche di caratterizzare meglio la fase presintomatica, che è soggetta a controversie nel PD idiopatico. La fattibilità di questo progetto è assicurata dall'esperienza dei centri collaborativi e dall'inclusione di una coorte retrospettiva, combinata a una coorte prospettica, che consentirà di reclutare pazienti sufficienti e parenti a rischio per una rara entità genetica.