Kliniczne, molekularne i neuroobrazowanie mutacji LRRK2 (LRRK2)

Oprócz choroby Parkinsona (PD) istnieje rzadkie zespoły Parkinsonian klinicznie bliskie PD i odpowiadają istotom Mendelan. Autosomalne dominujące formy są związane głównie z mutacjami genów synukleiny alfa i LRRK2/dardaryny, podczas gdy autosomalne recesywne formy są spowodowane mutacjami w genach parkin, Pink1 i DJ-1. Podmioty te są nadal nieznane w klinicznym, genetycznym i metabolicznym „planowi AU”.

W ramach krajowej sieci 15 wyspecjalizowanych ośrodków zaburzeń ruchu, koordynowanej przez zespół ośrodka referencyjnego neurogenetyki w szpitalu Pitié-Salpêtrière (Alexis Brice), proponujemy dokładne określenie względnej częstotliwości, podstaw molekularnych i nieprawidłowości w neuroobrazowaniu funkcjonalnym związanych z mutacje genu LRRK2, najczęściej związane z postaciami autosomalnymi dominującymi. Ze względu na względną rzadkość występowania tego zespołu parkinsonowskiego przeprowadzimy jednocześnie badanie retrospektywne dotyczące przypadków i rodzin zebranych już przez sieć krajową (300 pojedynczych przypadków i 300 rodzin) oraz badanie prospektywne. Sieć będzie co roku rekrutować 100 pojedynczych przypadków i 40 przypadków rodzinnych, korzystając z precyzyjnych narzędzi diagnostycznych. Analiza genetyczna pozwoli ocenić względną częstotliwość mutacji LRRK2 i ich spektrum w populacji francuskiej. Przeprowadzone zostaną korelacje fenotyp-genotyp, aby lepiej ukierunkować diagnostykę molekularną, usprawnić doradztwo genetyczne i obniżyć koszty tych analiz. W przypadku mutacji LRRK2 rodzinom zostanie zaproponowane badanie genetyczne, ze szczególnym uwzględnieniem przypadków z grupy ryzyka. Szczegółowa ocena fenotypowa pacjentów i przypadków z grupy ryzyka (neurologiczna, neuropsychiatryczna i behawioralna) zostanie zaproponowana w CIC Pitié-Salpêtrière, a także obrazowanie dla 15 pacjentów i 40 ich krewnych (20 nosicieli i 20 osób niebędących nosicielami wirusa mutacja LRRK2). Badanie TEP oceni funkcję dopaminergiczną (wychwyt fluordopy) i zmierzy transporter dopaminy (DAT). Strukturalna ocena MRI poszuka ewentualnych powiązanych strukturalnych nieprawidłowości morfologicznych. Funkcjonalna ocena MRI będzie polegać na poszukiwaniu dysfunkcji obwodu motorycznego podczas realizacji ruchu. Badania te będą przeprowadzane w odstępie dwóch lat w celu oceny rozwoju choroby. Badanie to pozwoli lepiej scharakteryzować zespoły parkinsonowskie spowodowane mutacjami LRRK2, a także lepiej scharakteryzować fazę przedobjawową, która w idiopatycznej PD budzi kontrowersje. Wykonalność tego projektu jest zapewniona dzięki wiedzy specjalistycznej ośrodków współpracy oraz włączeniu kohorty retrospektywnej połączonej z kohortą prospektywną, co umożliwi rekrutację wystarczającej liczby pacjentów i krewnych z grupy ryzyka w przypadku rzadkiej jednostki genetycznej.