Klinisch, moleculair en door neuroimaging van LRRK2-mutaties (LRRK2)

Naast de ziekte van Parkinson (PD) bestaat het zeldzame Parkinson -syndromen klinisch dicht bij PD en die overeenkomen met Mendeliaanse entiteiten. Autosomale dominante vormen worden voornamelijk geassocieerd met mutaties van alfa-synucleïne en LRRK2/dardarine-genen, terwijl autosomale recessieve vormen te wijten zijn aan mutaties in parkine-, Pink1- en DJ-1-genen. Deze entiteiten zijn nog steeds onbekend op het klinische, genetische en metabole "AU -plan".

Gedurende een nationaal netwerk van 15 gespecialiseerde centra in bewegingsstoornissen, gecoördineerd door het team van het neurogenetica-referentiecentrum in het Pitié-Salpêtrière Hospital (Alexis Brice), stellen we voor om de relatieve frequentie, de moleculaire basen en afwijkingen te nauwgezet De LRRK2 -genmutaties, het meest betrokken bij de autosomale dominante vormen. Vanwege de relatieve zeldzaamheid van dit Parkinsoniaanse syndroom zullen we tegelijkertijd een retrospectief onderzoek uitvoeren in gevallen en gezinnen die al zijn verzameld door het nationale netwerk (300 geïsoleerde gevallen en 300 gezinnen) en een prospectieve studie. Het netwerk zal jaarlijks 100 geïsoleerde gevallen en 40 familiale gevallen werven, met precieze diagnosetools. De genetische analyse zal de relatieve frequentie van de LRRK2 -mutaties en hun spectrum in de Franse bevolking evalueren. Fenotype-genotype correlaties zullen worden uitgevoerd om de moleculaire diagnose beter te oriënteren, om de genetische counseling te verbeteren en de kosten van deze analyses te verlagen. In het geval van LRRK2-mutaties zal een genetisch onderzoek worden voorgesteld aan de families, met een specifieke zorg voor risicovolle gevallen. Er zal een gedetailleerde fenotypische evaluatie van patiënten en risicovolle gevallen worden voorgesteld (neurologisch, neuropsychiatrisch en gedragsgewijs) bij de CIC Pitié-Salpêtrière en ook in beeldvorming, voor 15 patiënten en 40 van hun familieleden (20 dragers en 20 niet-kransels van de LRRK2 -mutatie). De TEP -studie zal de dopaminerge functie evalueren (fluorodopa capture) en zal de dopamine -transporter (DAT) meten. De structurele MRI -evaluatie zal zoeken naar mogelijke bijbehorende structurele morfologische afwijkingen. De functionele MRI -evaluatie zoekt naar disfunctie van het motorcircuit tijdens de realisatie van de beweging. Deze onderzoeken zullen worden uitgevoerd met twee jaar van interval voor de evolutie van de ziekte. Deze studie zal het mogelijk maken om de Parkinsoniaanse syndromen beter te karakteriseren vanwege LRRK2 -mutaties en ook om de presymptomatische fase beter te karakteriseren, die onderhevig is aan controverses in idiopathische PD. De haalbaarheid van dit project wordt verzekerd door de expertise van de samenwerkingscentra en door de opname van een retrospectief cohort, gecombineerd met een prospectief cohort, dat het mogelijk maakt om voldoende patiënten en risicovolle familieleden te werven voor een zeldzame genetische entiteit.