Gamma-sekretasehemmer RO4929097 i behandling av pasienter med metastatiske eller ikke-opererbare faste maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet solid malignitet

  • Metastatisk eller uoperabel sykdom
  • Standard kurative eller palliative tiltak eksisterer ikke eller er ikke lenger effektive
• Målbar sykdom, definert som ≥ 1 lesjon som kan måles nøyaktig i ≥ 1 dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning
• Ingen kjente hjernemetastaser
• ECOG-ytelsesstatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Forventet levealder > 12 uker
• Leukocytter ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin normal
• AST/ALT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense
• Serumkreatinin normal ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min
• Ingen ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi, definert som < nedre normalgrense til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd
• QTc ≤ 450 msek hos menn og en QTc ≤ 470 hos kvinner, målt med EKG ved bruk av Bazetts formel
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile pasienter må bruke 2 former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og 1 annen prevensjonsmetode) i ≥ 4 uker før, under og i ≥ 12 måneder etter avsluttet studiebehandling
• Villig til å gjennomgå 2 tumorbiopsier (med mindre det er medisinsk kontraindisert)
• Kan svelge medisiner
• Ingen malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre tarmabsorpsjonen
• Ingen diaré ≥ grad 2 ikke under kontroll med standard medisiner mot diaré

• Ingen ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Andre hjertearytmier enn kronisk, stabil atrieflimmer
  • Psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Ingen historie med risikofaktorer for forlengelse av QT-intervallet inkludert, men ikke begrenset til, en familie eller personlig historie med noen av følgende:

  • Langt QT-syndrom
  • En historie med torsades de pointes
  • Tilbakevendende synkope uten kjent etiologi
  • Plutselig uventet død
• Kvinnelige pasienter kan ikke donere egg under eller etter studiebehandling
• Ingen bloddonasjon under og i ≥ 12 måneder etter avsluttet studiebehandling
• Ingen serologisk positivitet for hepatitt A, B eller C; historie med leversykdom; eller andre former for hepatitt eller skrumplever
• Ingen HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling
• Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gamma-sekretasehemmeren RO4929097 eller andre midler brukt i denne studien
• Ingen andre samtidige midler eller terapier administrert med den hensikt å behandle pasientens malignitet
• Ingen tidligere gamma-sekretasehemmere
• Et hvilket som helst antall tidligere behandlingsregimer tillatt

• Minst 4 uker siden tidligere strålebehandling eller systemisk behandling (6 uker for tidligere karmustin eller mitomycin C)

  • Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling for symptomatisk palliasjon
• Kom seg etter bivirkningene på grunn av tidligere behandling til < CTCAE grad 2 (unntatt alopecia)
• Ingen andre samtidige etterforskningsmidler
• Ingen samtidige medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450, inkludert warfarinnatrium (Coumadin®)
• Ingen samtidige medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4
• Ingen samtidige medisiner eller mat som kan forstyrre metabolismen av gamma-sekretasehemmeren RO4929097 inkludert ketokonazol, grapefrukt eller grapefruktjuice
• Ingen antiarytmika eller andre samtidige medisiner med kjent potensial for å forlenge QT-intervallet