Inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas sólidas metastásicas o irresecables

Criterios de inclusión:

• Neoplasia sólida confirmada histológica o citológicamente

  • Enfermedad metastásica o irresecable
  • Las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivas
• Enfermedad medible, definida como ≥ 1 lesión que se puede medir con precisión en ≥ 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral
• Sin metástasis cerebrales conocidas
• Estado funcional ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Leucocitos ≥ 3000/mm^3
• RAN ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total normal
• AST/ALT ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
• Creatinina sérica normal O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas, definida como <límite inferior normal a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• QTc ≤ 450 ms en hombres y QTc ≤ 470 en mujeres, medido por ECG utilizando la fórmula de Bazett
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar 2 formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) durante ≥ 4 semanas antes, durante y ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Dispuesto a someterse a 2 biopsias tumorales (a menos que esté médicamente contraindicado)
• Capaz de tragar medicamentos
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal
• Sin diarrea ≥ grado 2 no controlada con medicamentos antidiarreicos estándar

• Ninguna enfermedad concurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable
  • Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Sin antecedentes de factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, incluidos, entre otros, antecedentes familiares o personales de cualquiera de los siguientes:

  • Síndrome de QT largo
  • Una historia de torsades de pointes
  • Síncope recurrente sin etiología conocida
  • Muerte súbita inesperada
• Las pacientes femeninas no pueden donar óvulos durante o después del tratamiento del estudio.
• Sin donación de sangre durante y durante ≥ 12 meses después de la finalización del tratamiento del estudio
• Sin positividad serológica para hepatitis A, B o C; antecedentes de enfermedad hepática; u otras formas de hepatitis o cirrosis
• Ningún paciente VIH positivo en terapia antirretroviral combinada
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 u otros agentes utilizados en este estudio
• No se administran otros agentes o terapias concurrentes con la intención de tratar la malignidad del paciente.
• Sin inhibidores previos de gamma-secretasa
• Cualquier número de regímenes de tratamiento previos permitidos

• Al menos 4 semanas desde radioterapia previa o terapia sistémica (6 semanas para carmustina o mitomicina C previa)

  • Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja para la paliación sintomática.
• Recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia previa a < CTCAE grado 2 (excepto alopecia)
• Ningún otro agente en investigación concurrente
• No hay medicamentos concurrentes con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450, incluida la warfarina sódica (Coumadin®)
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4
• No hay medicamentos o alimentos concomitantes que puedan interferir con el metabolismo del inhibidor de gamma-secretasa RO4929097, incluidos ketoconazol, toronja o jugo de toronja
• Sin antiarrítmicos u otros medicamentos concurrentes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT