Inibitore della gamma-secretasi RO4929097 nel trattamento di pazienti con neoplasie solide metastatiche o non resecabili

Criterio di inclusione:

• Malignità solida confermata istologicamente o citologicamente

  • Malattia metastatica o non resecabile
  • Le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• Malattia misurabile, definita come ≥ 1 lesione che può essere accuratamente misurata in ≥ 1 dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale
• Non sono note metastasi cerebrali
• Performance status ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Leucociti ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirubina totale normale
• AST/ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina sierica normale OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 mL/min
• Nessuna ipocalcemia incontrollata, ipomagnesemia, iponatriemia, ipofosfatemia o ipokaliemia, definita come <limite inferiore della norma nonostante un'adeguata integrazione di elettroliti
• QTc ≤ 450 msec nei maschi e QTc ≤ 470 nelle femmine, come misurato mediante ECG utilizzando la formula di Bazett
• Non incinta o allattamento
• Test di gravidanza negativo
• I pazienti fertili devono utilizzare 2 forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e 1 altro metodo di contraccezione) per ≥ 4 settimane prima, durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Disponibilità a sottoporsi a 2 biopsie tumorali (salvo controindicazioni mediche)
• In grado di ingoiare farmaci
• Nessuna sindrome da malassorbimento o altra condizione che possa interferire con l'assorbimento intestinale
• Nessuna diarrea ≥ grado 2 non sotto controllo con farmaci antidiarroici standard

• Nessuna malattia concomitante incontrollata inclusa, ma non limitata a, nessuna delle seguenti:

  • Infezione in corso o attiva
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca diversa dalla fibrillazione atriale cronica e stabile
  • Malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio

• Nessuna storia di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT inclusa, ma non limitata a, una storia familiare o personale di uno dei seguenti:

  • Sindrome del QT lungo
  • Una storia di torsioni di punta
  • Sincope ricorrente senza eziologia nota
  • Morte improvvisa inaspettata
• Le pazienti di sesso femminile non possono donare ovuli durante o dopo il trattamento in studio
• Nessuna donazione di sangue durante e per ≥ 12 mesi dopo il completamento del trattamento in studio
• Nessuna positività sierologica per epatite A, B o C; storia di malattia del fegato; o altre forme di epatite o cirrosi
• Nessun paziente HIV positivo in terapia antiretrovirale di combinazione
• Nessuna storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 o ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Nessun altro agente o terapia concomitante somministrata con l'intento di trattare la neoplasia del paziente
• Nessun precedente inibitore della gamma-secretasi
• È consentito qualsiasi numero di regimi di trattamento precedenti

• Almeno 4 settimane dalla precedente radioterapia o terapia sistemica (6 settimane per precedente carmustina o mitomicina C)

  • Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio per palliativi sintomatici
• Recupero dagli eventi avversi dovuti a precedente terapia a < grado 2 CTCAE (eccetto alopecia)
• Nessun altro agente investigativo concomitante
• Nessun farmaco concomitante con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450, incluso il warfarin sodico (Coumadin®)
• Nessun farmaco concomitante che sia forte induttore/inibitore o substrato del CYP3A4
• Nessun farmaco o cibo concomitante che possa interferire con il metabolismo dell'inibitore della gamma-secretasi RO4929097 incluso ketoconazolo, pompelmo o succo di pompelmo
• Nessun antiaritmico o altri farmaci concomitanti con potenziale noto per prolungare l'intervallo QT