Gamma-sekretashämmare RO4929097 vid behandling av patienter med metastaserande eller icke-opererbara fasta maligniteter

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad fast malignitet

  • Metastaserande eller ooperbar sjukdom
  • Standardkurativa eller palliativa åtgärder finns inte eller är inte längre effektiva
• Mätbar sjukdom, definierad som ≥ 1 lesion som kan mätas exakt i ≥ 1 dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning
• Inga kända hjärnmetastaser
• ECOG-prestandastatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Leukocyter ≥ 3 000/mm^3
• ANC ≥ 1 500/mm^3
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Totalt bilirubin normalt
• AST/ALT ≤ 2,5 gånger övre normalgräns
• Serumkreatinin normalt ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min
• Ingen okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi, definierad som < undre normalgräns trots adekvat elektrolyttillskott
• QTc ≤ 450 msek hos män och en QTc ≤ 470 hos kvinnor, mätt med EKG med hjälp av Bazetts formel
• Inte gravid eller ammande
• Negativt graviditetstest
• Fertila patienter måste använda 2 former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och 1 annan preventivmetod) i ≥ 4 veckor före, under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Villig att genomgå 2 tumörbiopsier (såvida det inte är medicinskt kontraindicerat)
• Kan svälja medicin
• Inget malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption
• Ingen diarré ≥ grad 2 inte under kontroll med vanliga läkemedel mot diarré

• Ingen okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Andra hjärtarytmi än kroniskt, stabilt förmaksflimmer
  • Psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Ingen historia av riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet inklusive, men inte begränsat till, en familje- eller personlig historia av något av följande:

  • Långt QT-syndrom
  • En historia av torsades de pointes
  • Återkommande synkope utan känd etiologi
  • Plötslig oväntad död
• Kvinnliga patienter får inte donera ägg under eller efter studiebehandling
• Ingen blodgivning under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Ingen serologisk positivitet för hepatit A, B eller C; historia av leversjukdom; eller andra former av hepatit eller cirros
• Inga HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsbehandling
• Ingen historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som gamma-sekretashämmaren RO4929097 eller andra medel som används i denna studie
• Inga andra samtidiga medel eller terapier som administreras med avsikten att behandla patientens malignitet
• Inga tidigare gamma-sekretashämmare
• Valfritt antal tidigare behandlingsregimer tillåtna

• Minst 4 veckor sedan tidigare strålbehandling eller systemisk behandling (6 veckor för tidigare karmustin eller mitomycin C)

  • Undantag kan göras för lågdos, icke-myelosuppressiv strålbehandling för symptomatisk palliation
• Återhämtat sig från biverkningarna på grund av tidigare behandling till < CTCAE grad 2 (förutom alopeci)
• Inga andra samtidiga undersökningsagenter
• Inga samtidiga läkemedel med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450, inklusive warfarinnatrium (Coumadin®)
• Inga samtidiga mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4
• Inga samtidiga mediciner eller mat som kan störa metabolismen av gamma-sekretashämmaren RO4929097 inklusive ketokonazol, grapefrukt eller grapefruktjuice
• Inga antiarytmika eller andra samtidiga läkemedel med känd potential att förlänga QT-intervallet