Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097 bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten oder nicht resezierbaren soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter solider bösartiger Tumor

  • Metastasierende oder nicht resezierbare Erkrankung
  • Standardmäßige Heil- oder Palliativmaßnahmen existieren nicht oder sind nicht mehr wirksam
• Messbare Krankheit, definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann, als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan
• Keine bekannten Hirnmetastasen
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0–1 (Karnofsky PS 70–100 %)
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Leukozyten ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin normal
• AST/ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Serumkreatinin normal ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, definiert als <untere Normgrenze trotz ausreichender Elektrolytergänzung
• QTc ≤ 450 ms bei Männern und QTc ≤ 470 bei Frauen, gemessen per EKG unter Verwendung der Bazett-Formel
• Nicht schwanger oder stillend
• Negativer Schwangerschaftstest
• Fruchtbare Patienten müssen ≥ 4 Wochen vor, während und ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung (d. h. Barriere-Kontrazeption und 1 andere Verhütungsmethode) anwenden
• Bereit, sich 2 Tumorbiopsien zu unterziehen (sofern keine medizinische Kontraindikation besteht)
• Kann Medikamente schlucken
• Kein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde
• Kein Durchfall ≥ Grad 2, der mit Standardmedikamenten gegen Durchfall nicht unter Kontrolle ist

• Keine unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Anhaltende oder aktive Infektion
  • Symptomatische Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Andere Herzrhythmusstörungen als chronisches, stabiles Vorhofflimmern
  • Psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Keine Vorgeschichte von Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines der folgenden:

  • Long-QT-Syndrom
  • Eine Geschichte der Torsades de Pointes
  • Wiederkehrende Synkope ohne bekannte Ätiologie
  • Plötzlicher unerwarteter Tod
• Patientinnen dürfen während oder nach der Studienbehandlung keine Eizellen spenden
• Keine Blutspende während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung
• Keine serologische Positivität für Hepatitis A, B oder C; Vorgeschichte einer Lebererkrankung; oder andere Formen von Hepatitis oder Zirrhose
• Keine HIV-positiven Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie
• Keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der Gamma-Sekretase-Inhibitor RO4929097 oder andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Keine anderen gleichzeitig verabreichten Wirkstoffe oder Therapien mit der Absicht, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln
• Keine vorherigen Gamma-Sekretase-Inhibitoren
• Es sind beliebig viele vorherige Behandlungsschemata zulässig

• Mindestens 4 Wochen seit der vorherigen Strahlentherapie oder systemischen Therapie (6 Wochen bei vorheriger Carmustin- oder Mitomycin C-Therapie)

  • Ausnahmen können für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie zur symptomatischen Linderung gemacht werden
• Genesung von den unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Therapie bis < CTCAE-Grad 2 (außer Alopezie)
• Keine anderen gleichzeitigen Ermittler
• Keine gleichzeitigen Medikamente mit enger therapeutischer Breite, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®)
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind
• Keine gleichzeitigen Medikamente oder Lebensmittel, die den Stoffwechsel des Gamma-Sekretase-Inhibitors RO4929097 beeinträchtigen könnten, einschließlich Ketoconazol, Grapefruit oder Grapefruitsaft
• Keine Antiarrhythmika oder andere gleichzeitige Medikamente mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls