Gamma-Secretase-remmer RO4929097 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of inoperabele solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde solide maligniteit

  • Gemetastaseerde of inoperabele ziekte
  • Standaard curatieve of palliatieve maatregelen bestaan ​​niet of zijn niet meer effectief
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ≥ 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ≥ 1 dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan
• Geen bekende hersenmetastasen
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Levensverwachting > 12 weken
• Leukocyten ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Totaal bilirubine normaal
• ASAT/ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van normaal
• Serumcreatinine normaal OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min
• Geen ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie, gedefinieerd als <ondergrens van normaal ondanks adequate elektrolytensuppletie
• QTc ≤ 450 msec bij mannen en een QTc ≤ 470 bij vrouwen, zoals gemeten door ECG met behulp van de formule van Bazett
• Niet zwanger of verzorgend
• Negatieve zwangerschapstest
• Vruchtbare patiënten moeten 2 vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en 1 andere anticonceptiemethode) gedurende ≥ 4 weken vóór, tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Bereid om 2 tumorbiopten te ondergaan (tenzij medisch gecontra-indiceerd)
• Medicijnen kunnen slikken
• Geen malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Geen diarree ≥ graad 2 niet onder controle met standaard medicijnen tegen diarree

• Geen ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Lopende of actieve infectie
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Andere hartritmestoornissen dan chronische, stabiele atriale fibrillatie
  • Psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken

• Geen voorgeschiedenis van risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, inclusief maar niet beperkt tot een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende zaken:

  • Lang QT-syndroom
  • Een geschiedenis van torsades de pointes
  • Terugkerende syncope zonder bekende etiologie
  • Plotselinge onverwachte dood
• Vrouwelijke patiënten mogen tijdens of na de studiebehandeling geen eicellen doneren
• Geen bloeddonatie tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na afronding van de studiebehandeling
• Geen serologische positiviteit voor hepatitis A, B of C; geschiedenis van leverziekte; of andere vormen van hepatitis of cirrose
• Geen HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie
• Geen geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gamma-secretaseremmer RO4929097 of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Geen andere gelijktijdige middelen of therapieën toegediend met de bedoeling om de maligniteit van de patiënt te behandelen
• Geen eerdere gamma-secretaseremmers
• Elk aantal eerdere behandelingsregimes is toegestaan

• Ten minste 4 weken sinds eerdere radiotherapie of systemische therapie (6 weken voor eerdere carmustine of mitomycine C)

  • Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor laaggedoseerde, niet-myelosuppressieve radiotherapie voor symptomatische palliatie
• Hersteld van de bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie tot < CTCAE graad 2 (behalve alopecia)
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten
• Geen gelijktijdige medicijnen met smalle therapeutische indices die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450, inclusief warfarine-natrium (Coumadin®)
• Geen gelijktijdige medicatie die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn
• Geen gelijktijdige medicijnen of voedsel dat het metabolisme van gamma-secretaseremmer RO4929097 kan verstoren, waaronder ketoconazol, grapefruit of grapefruitsap
• Geen anti-aritmica of andere gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen