Inhibitor gama-sekretázy RO4929097 při léčbě pacientů s metastatickými nebo neresekovatelnými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená solidní malignita

  • Metastatické nebo neresekovatelné onemocnění
  • Standardní kurativní nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná
• Měřitelné onemocnění, definované jako ≥ 1 léze, kterou lze přesně změřit v ≥ 1 rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem
• Žádné známé mozkové metastázy
• Stav výkonu ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100 %)
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Leukocyty ≥ 3 000/mm^3
• ANC ≥ 1 500/mm^3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin v normě
• AST/ALT ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
• Normální sérový kreatinin NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
• Žádná nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatemie nebo hypokalemie, definované jako < spodní hranice normálu i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• QTc ≤ 450 ms u mužů a QTc ≤ 470 u žen, měřeno pomocí EKG pomocí Bazettova vzorce
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Plodné pacientky musí používat 2 formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a 1 další metodu antikoncepce) po dobu ≥ 4 týdnů před, během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Ochota podstoupit 2 biopsie nádoru (pokud to není lékařsky kontraindikováno)
• Schopný polykat léky
• Žádný malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci
• Žádný průjem ≥ 2. stupně není pod kontrolou standardními léky proti průjmu

• Žádná nekontrolovaná souběžná onemocnění, včetně, ale nejen, některé z následujících:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní
  • Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků

• Žádné rizikové faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze, včetně, ale bez omezení na rodinnou nebo osobní anamnézu některého z následujících:

  • Syndrom dlouhého QT
  • Historie torsades de pointes
  • Recidivující synkopa bez známé etiologie
  • Náhlá nečekaná smrt
• Pacientky nesmějí darovat vajíčka během studijní léčby ani po ní
• Žádné dárcovství krve během a po dobu ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Žádná sérologická pozitivita na hepatitidu A, B nebo C; anamnéza onemocnění jater; nebo jiné formy hepatitidy nebo cirhózy
• Žádní HIV pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové léčbě
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako inhibitor gama-sekretázy RO4929097 nebo jiná činidla použitá v této studii
• Žádná další souběžná činidla nebo terapie podávané se záměrem léčit pacientovu malignitu
• Žádné předchozí inhibitory gama-sekretázy
• Povolený počet předchozích léčebných režimů

• Nejméně 4 týdny od předchozí radioterapie nebo systémové terapie (6 týdnů u předchozího karmustin nebo mitomycin C)

  • Výjimku lze učinit u nízkodávkované nemyelosupresivní radioterapie pro symptomatickou paliaci
• Zotavení z nežádoucích účinků v důsledku předchozí terapie do < CTCAE stupeň 2 (kromě alopecie)
• Žádné další souběžné vyšetřovací látky
• Žádné souběžné léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450, včetně warfarinu sodného (Coumadin®)
• Žádné souběžné léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4
• Žádné souběžné léky nebo potraviny, které mohou interferovat s metabolismem inhibitoru gama-sekretázy RO4929097 včetně ketokonazolu, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy
• Žádná antiarytmika nebo jiná souběžná léčba se známým potenciálem prodlužovat QT interval