Inibidor de gama-secretase RO4929097 no tratamento de pacientes com neoplasias sólidas metastáticas ou irressecáveis

Critério de inclusão:

• Malignidade sólida confirmada histológica ou citologicamente

  • Doença metastática ou irressecável
  • Medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes
• Doença mensurável, definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Sem metástases cerebrais conhecidas
• Status de desempenho ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Leucócitos ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total normal
• AST/ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
• Creatinina sérica normal OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
• Sem hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia descontroladas, definidas como < limite inferior do normal, apesar da suplementação adequada de eletrólitos
• QTc ≤ 450 ms em homens e QTc ≤ 470 em mulheres, conforme medido por ECG usando a fórmula de Bazett
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar 2 formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e 1 outro método de contracepção) por ≥ 4 semanas antes, durante e ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Disposto a submeter-se a 2 biópsias de tumor (a menos que contra-indicado clinicamente)
• Capaz de engolir medicamentos
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal
• Sem diarreia ≥ grau 2 não sob controle com medicamentos antidiarreicos padrão

• Nenhuma doença concomitante descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca diferente da fibrilação atrial crônica e estável
  • Doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Sem histórico de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo, mas não limitado a, histórico familiar ou pessoal de qualquer um dos seguintes:

  • Síndrome do QT longo
  • Uma história de torsades de pointes
  • Síncope recorrente sem etiologia conhecida
  • Morte súbita inesperada
• Pacientes do sexo feminino não podem doar óvulos durante ou após o tratamento do estudo
• Nenhuma doação de sangue durante e por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Sem positividade sorológica para hepatite A, B ou C; história de doença hepática; ou outras formas de hepatite ou cirrose
• Nenhum paciente HIV positivo em terapia antirretroviral combinada
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 ou outros agentes usados ​​neste estudo
• Nenhum outro agente ou terapia concomitante administrado com a intenção de tratar a malignidade do paciente
• Sem inibidores de gama-secretase anteriores
• Qualquer número de regimes de tratamento anteriores permitidos

• Pelo menos 4 semanas desde radioterapia prévia ou terapia sistêmica (6 semanas para carmustina ou mitomicina C prévia)

  • Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose para paliação sintomática
• Recuperado dos eventos adversos devido à terapia anterior para < CTCAE grau 2 (exceto alopecia)
• Nenhum outro agente experimental concomitante
• Sem medicamentos concomitantes com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450, incluindo varfarina sódica (Coumadin®)
• Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4
• Sem medicamentos ou alimentos concomitantes que possam interferir no metabolismo do inibidor de gama-secretase RO4929097, incluindo cetoconazol, toranja ou suco de toranja
• Sem antiarrítmicos ou outros medicamentos concomitantes com potencial conhecido para prolongar o intervalo QT