Ингибитор гамма-секретазы RO4929097 в лечении пациентов с метастатическими или нерезектабельными солидными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование

  • Метастатическое или нерезектабельное заболевание
  • Стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или уже не эффективны
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как ≥ 1 поражение, которое можно точно измерить в ≥ 1 измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ.
• Нет известных метастазов в головной мозг
• Функциональный статус ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 70-100%)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Лейкоциты ≥ 3000/мм^3
• ANC ≥ 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин в норме
• АСТ/АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Нормальный уровень креатинина в сыворотке ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или гипокалиемии, определяемой как < нижняя граница нормы, несмотря на адекватное введение электролитов
• QTc ≤ 450 мс у мужчин и QTc ≤ 470 у женщин, измеренный на ЭКГ с использованием формулы Базетта
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать 2 формы контрацепции (например, барьерную контрацепцию и 1 другой метод контрацепции) в течение ≥ 4 недель до, во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Готов пройти 2 биопсии опухоли (если нет медицинских противопоказаний)
• Способен проглотить лекарство
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Нет диареи ≥ 2 степени, не контролируемой стандартными противодиарейными препаратами

• Отсутствие неконтролируемого сопутствующего заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Сердечная аритмия, кроме хронической стабильной фибрилляции предсердий
  • Психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования

• Отсутствие в анамнезе факторов риска удлинения интервала QT, включая, помимо прочего, семейный или личный анамнез любого из следующего:

  • Синдром удлиненного интервала QT
  • История torsades de pointes
  • Рецидивирующие обмороки неизвестной этиологии
  • Внезапная неожиданная смерть
• Пациентки женского пола не могут быть донорами яйцеклеток во время или после исследуемого лечения.
• Отсутствие донорства крови во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения
• Нет серологических положительных результатов на гепатит А, В или С; история болезни печени; или другие формы гепатита или цирроза
• Отсутствие ВИЧ-позитивных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ингибитором гамма-секретазы RO4929097 или другими агентами, использованными в этом исследовании.
• Никакие другие сопутствующие препараты или методы лечения не применяются с целью лечения злокачественного новообразования пациента.
• Отсутствие предварительных ингибиторов гамма-секретазы
• Разрешено любое количество предшествующих схем лечения

• Не менее 4 недель после предшествующей лучевой терапии или системной терапии (6 недель для предшествующей терапии кармустином или митомицином С)

  • Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии для симптоматического паллиативного лечения.
• Восстановление от нежелательных явлений, вызванных предшествующей терапией, до < CTCAE степени 2 (за исключением алопеции)
• Нет других параллельных исследуемых агентов
• Отсутствие сопутствующих препаратов с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450, включая варфарин натрия (Кумадин®)
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, являющихся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4.
• Не принимать сопутствующие лекарства или пищу, которые могут нарушать метаболизм ингибитора гамма-секретазы RO4929097, включая кетоконазол, грейпфрут или грейпфрутовый сок.
• Отсутствие антиаритмических средств или других сопутствующих препаратов с известной способностью удлинять интервал QT.