Studie av Sunitinib før og under strålebehandling hos nylig diagnostiserte biopsi-bare glioblastompasienter

Sunitinib (SU 11248) er et lite molekyl med god oral biotilgjengelighet som hemmer flere reseptor tyrosinkinaser (RTK) uttrykt på forskjellige tumorceller: VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 og endotel, pericytter og stroma VEGFR, PDGFR. Det har potensial til å hemme direkte veksten av flere tumortyper ved å hemme flere mål og å virke negativt på antiangiogenese.

Glioblastom (GB) er den hyppigste hjernesvulsten. Standardbehandling etter kirurgisk reseksjon er strålebehandling med Temozolomide. Men pasienter som kun har råd til en biopsi av lesjonen på grunn av plasseringen i veltalende områder av svulsten eller multifokaliteten, får ikke nytte av slik behandling, og median overlevelse er i beste fall bare 9 måneder. Disse pasientene utgjør 30 % av glioblastomene. Kliniske studier i denne settingen er påkrevd siden pasienter bør behandles umiddelbart etter biopsien for å forhindre nevrologisk forverring.

Disse pasientene er ideelle for å teste nye lovende terapier. Deres overlevelse ligner på tilbakevendende pasienter. Evalueringen av responsen er lettere ettersom det er mulig å unngå de forstyrrende postkirurgiske endringene som forstyrrer evalueringen av behandlingseffektivitet når det gjelder reduksjon av tumorstørrelse. Videre har neoadjuvant behandling før strålebehandling vist seg ikke å forverre overlevelsen.

Glioblastom er en svulst rik på molekylære abnormiteter. PDGFR-er er viktige i vekstsignalveier og neoangiogenese av gliomer. PDGF-ligander og PDGFR-alfa uttrykkes i de fleste humane gliomer, mens PDGFR-beta uttrykkes i gliomceller og tumorendotelceller, PDFGR-α uttrykkes i de fleste humane gliomer. Imatinibmesylat viste antigliomaktivitet i prekliniske studier, sensibiliserer gliomceller for strålingsskade, og kombinert med hydroksyurea har vist lovende resultater i tilbakevendende omgivelser.

Dessuten er gliomer blant de mest angiogene kreftformene. VEGF/VEGFR-2 er den mest fremtredende angiogene signalveien. Dens inhibering enten av et nøytraliserende anti-VEGF-antistoff, anti-sense VEGF-konstruksjoner, ekspresjon av en dominant-negativ mutantform av VEGFR-2 (en spesifikk liten molekylhemmer av VEGFR-2-tyrosinkinasen) eller nøytraliserende anti-VEGFR-2 antistoff har resultert i undertrykkelse av eksperimentell malignt gliomvekst. VEGF har vært fokus i utviklingen av gliom-målrettede terapier. Bevacizumab har nylig vist seg å være aktivt i fase II-studier.

Av disse grunner ser Sunitinib ut til å være en lovende behandling for Målet med dette forslaget er å evaluere den kliniske aktiviteten til Sunitinib som førstelinjebehandling hos pasienter som har målbar sykdom og å evaluere sikkerheten til Sunitinib med strålebehandling.