Undersøgelse af Sunitinib før og under strålebehandling hos nydiagnosticerede biopsi-kun glioblastompatienter

Sunitinib (SU 11248) er et lille molekyle med god oral biotilgængelighed, der hæmmer multiple receptor tyrosinkinaser (RTK'er) udtrykt på forskellige tumorceller: VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 og endotel, pericytter og stroma VEGFR, PDGFR. Det har potentialet til direkte at hæmme væksten af ​​flere tumortyper ved at hæmme flere mål og til at virke negativt på antiangiogenese.

Glioblastom (GB) er den hyppigste hjernetumor. Standardbehandling efter kirurgisk resektion er strålebehandling med Temozolomide. Men patienter, der kun har råd til en biopsi af deres læsion på grund af placeringen i veltalende områder af deres tumor eller multifokalitet, får ikke gavn af en sådan behandling, og deres mediane overlevelse er i bedste tilfælde kun 9 måneder. Disse patienter udgør 30 % af glioblastomer. Kliniske forsøg i denne indstilling er påkrævet, da patienter bør behandles umiddelbart efter biopsien for at forhindre neurologisk forringelse.

Disse patienter er ideelle til at teste nye lovende behandlinger. Deres overlevelse ligner tilbagevendende patienter. Evalueringen af ​​respons er nemmere, da det er muligt at undgå de forvirrende post-kirurgiske ændringer, der interfererer med evalueringen af ​​behandlingens effektivitet med hensyn til reduktion af tumorstørrelse. Desuden har neoadjuverende behandling før strålebehandling vist sig ikke at forværre deres overlevelse.

Glioblastom er en tumor rig på molekylære abnormiteter. PDGFR'er er vigtige i vækstsignalveje og neoangiogenese af gliomer. PDGF-ligander og PDGFR-alfa udtrykkes i de fleste humane gliomer, mens PDGFR-beta udtrykkes i gliomceller og tumorendotelceller, PDFGR-α udtrykkes i de fleste humane gliomer. Imatinibmesylat udviste antigliomaktivitet i prækliniske undersøgelser, sensibiliserer gliomceller over for strålingsskader og har kombineret med hydroxyurinstof vist lovende resultater i tilbagevendende omgivelser.

Desuden er gliomer blandt de mest angiogene kræftformer. VEGF/VEGFR-2 er den mest fremtrædende angiogene signalvej. Dets inhibering enten af ​​et neutraliserende anti-VEGF-antistof, anti-sense VEGF-konstruktioner, ekspression af en dominant-negativ mutantform af VEGFR-2 (en specifik lille molekyle-hæmmer af VEGFR-2-tyrosinkinasen) eller neutraliserende anti-VEGFR-2 antistof har resulteret i undertrykkelse af eksperimentel malignt gliomvækst. VEGF har været fokus i udviklingen af ​​gliom-målrettede behandlinger. For nylig har Bevacizumab vist sig at være aktiv i fase II-studier.

Af disse grunde ser Sunitinib ud til at være en lovende behandling for Formålet med dette forslag er at evaluere den kliniske aktivitet af Sunitinib som førstelinjebehandling hos patienter med målbar sygdom og at evaluere sikkerheden af ​​Sunitinib med strålebehandling.