Studio su Sunitinib prima e durante la radioterapia in pazienti con glioblastoma con sola biopsia di nuova diagnosi

Sunitinib (SU 11248) è una piccola molecola con buona biodisponibilità orale che inibisce molteplici recettori tirosin-chinasici (RTK) espressi su diverse cellule tumorali: VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 ed endotelio, periciti e stroma VEGFR, PDGFR. Ha il potenziale di inibire direttamente la crescita di più tipi di tumore mediante l'inibizione di più bersagli e di agire negativamente sull'antiangiogenesi.

Il glioblastoma (GB) è il tumore cerebrale più frequente. Il trattamento standard dopo la resezione chirurgica è la radioterapia con Temozolomide. Ma i pazienti che possono permettersi solo una biopsia della loro lesione a causa della localizzazione in aree eloquenti del tumore o della multifocalità, non traggono beneficio da tale trattamento e la loro sopravvivenza mediana è nel migliore dei casi di soli 9 mesi. Questi pazienti costituiscono il 30% dei glioblastomi. Sono necessari studi clinici in questo contesto poiché i pazienti devono essere trattati immediatamente dopo la biopsia per prevenire il deterioramento neurologico.

Questi pazienti sono ideali per testare nuove promettenti terapie. La loro sopravvivenza è simile a quella dei pazienti ricorrenti. La valutazione della risposta è più semplice in quanto è possibile evitare i confondenti cambiamenti post-chirurgici che interferiscono con la valutazione dell'efficacia del trattamento in termini di riduzione delle dimensioni del tumore. Inoltre, il trattamento neoadiuvante prima della radioterapia ha dimostrato di non peggiorare la loro sopravvivenza.

Il glioblastoma è un tumore ricco di anomalie molecolari. I PDGFR sono importanti nelle vie di segnalazione della crescita e nella neoangiogenesi dei gliomi. I ligandi di PDGF e PDGFR-alfa sono espressi nella maggior parte dei gliomi umani, mentre PDGFR-beta è espresso nelle cellule di glioma e nelle cellule endoteliali tumorali, PDFGR-α è espresso nella maggior parte dei gliomi umani. L'imatinib mesilato ha mostrato attività antigliomica negli studi preclinici, sensibilizza le cellule di glioma al danno da radiazioni e, combinato con l'idrossiurea, ha mostrato risultati promettenti nel contesto ricorrente.

Inoltre i gliomi sono tra i tumori più angiogenici. VEGF/VEGFR-2 è la via di segnalazione angiogenica più importante. La sua inibizione da parte di un anticorpo neutralizzante anti-VEGF, costrutti VEGF anti-senso, espressione di una forma mutante dominante-negativa di VEGFR-2 (uno specifico inibitore di piccole molecole della tirosina chinasi VEGFR-2) o neutralizzante anti-VEGFR-2 l'anticorpo ha determinato la soppressione della crescita sperimentale del glioma maligno. Il VEGF è stato al centro dello sviluppo di terapie mirate al glioma. Recentemente Bevacizumab ha dimostrato di essere attivo negli studi di fase II.

Per questi motivi, Sunitinib sembra essere un trattamento promettente per L'obiettivo di questa proposta è valutare l'attività clinica di Sunitinib come terapia di prima linea in pazienti con malattia misurabile e valutare la sicurezza di Sunitinib con la radioterapia.