Studie av Sunitinib före och under strålbehandling hos nydiagnostiserade biopsipatienter endast med glioblastom

Sunitinib (SU 11248) är en liten molekyl med god oral biotillgänglighet som hämmar multipla receptortyrosinkinaser (RTK) uttryckta på olika tumörceller: VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 och endotel, pericyter och stroma VEGFR, PDGFR. Det har potential att direkt hämma tillväxten av flera tumörtyper genom hämning av flera mål och att verka negativt på antiangiogenes.

Glioblastom (GB) är den vanligaste hjärntumören. Standardbehandling efter kirurgisk resektion är strålbehandling med Temozolomide. Men patienter som bara har råd med en biopsi av sin lesion på grund av läget i vältaliga områden av sin tumör eller multifokalitet, drar inte nytta av sådan behandling och deras medianöverlevnad är i bästa fall endast 9 månader. Dessa patienter utgör 30 % av glioblastom. Kliniska prövningar i denna miljö krävs eftersom patienter bör behandlas omedelbart efter biopsi för att förhindra neurologisk försämring.

Dessa patienter är idealiska för att testa nya lovande terapier. Deras överlevnad liknar återkommande patienter. Utvärderingen av svaret är enklare eftersom det är möjligt att undvika de förvirrande postoperativa förändringarna som stör utvärderingen av behandlingens effektivitet när det gäller minskning av tumörstorleken. Dessutom har neoadjuvant behandling före strålbehandling visat sig inte försämra deras överlevnad.

Glioblastom är en tumör rik på molekylära abnormiteter. PDGFRs är viktiga i tillväxtsignalvägar och neoangiogenes av gliom. PDGF-ligander och PDGFR-alfa uttrycks i de flesta humana gliom, medan PDGFR-beta uttrycks i gliomceller och tumörendotelceller, PDFGR-α uttrycks i de flesta humana gliom. Imatinibmesylat uppvisade antigliomaktivitet i prekliniska studier, sensibiliserar gliomceller för strålningsskador och har i kombination med hydroxiurea visat lovande resultat i återkommande miljö.

Dessutom är gliom bland de mest angiogena cancerformerna. VEGF/VEGFR-2 är den mest framträdande angiogena signalvägen. Dess hämning antingen genom en neutraliserande anti-VEGF-antikropp, anti-sense VEGF-konstruktioner, uttryck av en dominant-negativ mutant form av VEGFR-2 (en specifik liten molekylhämmare av VEGFR-2-tyrosinkinaset) eller neutraliserande anti-VEGFR-2 antikropp har resulterat i undertryckande av experimentell maligna gliomtillväxt. VEGF har varit i fokus i utvecklingen av gliominriktade terapier. Bevacizumab har nyligen visat sig vara aktivt i fas II-studier.

Av dessa skäl verkar Sunitinib vara en lovande behandling för Syftet med detta förslag är att utvärdera den kliniska aktiviteten av Sunitinib som förstahandsbehandling hos patienter som har en mätbar sjukdom och att utvärdera säkerheten för Sunitinib med strålbehandling.