Étude du sunitinib avant et pendant la radiothérapie chez des patients nouvellement diagnostiqués avec un glioblastome par biopsie seule

Le sunitinib (SU 11248) est une petite molécule avec une bonne biodisponibilité orale qui inhibe plusieurs récepteurs tyrosine kinases (RTK) exprimés sur diverses cellules tumorales : VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 et endothélium, péricytes et stroma VEGFR, PDGFR. Il a le potentiel d'inhiber directement la croissance de plusieurs types de tumeurs par l'inhibition de plusieurs cibles et d'agir négativement sur l'antiangiogenèse.

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale la plus fréquente. Le traitement standard après résection chirurgicale est la radiothérapie avec le témozolomide. Mais les patients qui ne peuvent se permettre qu'une biopsie de leur lésion en raison de la localisation en zones éloquentes de leur tumeur ou de leur multifocalité, ne bénéficient pas d'un tel traitement et leur survie médiane est dans le meilleur des cas de seulement 9 mois. Ces patients constituent 30 % des glioblastomes. Des essais cliniques dans ce contexte sont nécessaires car les patients doivent être traités immédiatement après la biopsie pour prévenir la détérioration neurologique.

Ces patients sont idéaux pour tester de nouvelles thérapies prometteuses. Leur survie est similaire à celle des patients récurrents. L'évaluation de la réponse est facilitée car il est possible d'éviter les changements post-chirurgicaux confondants qui interfèrent avec l'évaluation de l'efficacité du traitement en termes de réduction de la taille de la tumeur. De plus, le traitement néo-adjuvant avant la radiothérapie n'a pas montré d'aggravation de leur survie.

Le glioblastome est une tumeur riche en anomalies moléculaires. Les PDGFR sont importants dans les voies de signalisation de la croissance et la néoangiogenèse des gliomes. Les ligands PDGF et PDGFR-alfa sont exprimés dans la plupart des gliomes humains, tandis que PDGFR-bêta est exprimé dans les cellules de gliome et les cellules endothéliales tumorales, PDFGR-α est exprimé dans la plupart des gliomes humains. Le mésylate d'imatinib a montré une activité antigliome dans les études précliniques, sensibilise les cellules du gliome aux lésions par rayonnement et, combiné à l'hydroxyurée, a montré des résultats prometteurs dans le cadre récurrent.

De plus, les gliomes font partie des cancers les plus angiogéniques. VEGF/VEGFR-2 est la voie de signalisation angiogénique la plus importante. Son inhibition soit par un anticorps anti-VEGF neutralisant, des constructions VEGF anti-sens, l'expression d'une forme mutante dominante-négative du VEGFR-2 (une petite molécule inhibitrice spécifique de la tyrosine kinase VEGFR-2) ou un anti-VEGFR-2 neutralisant l'anticorps a entraîné la suppression de la croissance expérimentale du gliome malin. Le VEGF a été au centre du développement de thérapies ciblées sur les gliomes. Récemment, le bevacizumab s'est montré actif dans des études de phase II.

Pour ces raisons, le sunitinib semble être un traitement prometteur pour L'objectif de cette proposition est d'évaluer l'activité clinique du sunitinib comme traitement de première ligne chez les patients qui ont une maladie mesurable et d'évaluer la sécurité du sunitinib avec la radiothérapie.