Estudo do sunitinibe antes e durante a radioterapia em pacientes recém-diagnosticados com glioblastoma apenas por biópsia

Sunitinib (SU 11248) é uma pequena molécula com boa biodisponibilidade oral que inibe múltiplos receptores tirosina quinases (RTKs) expressos em diversas células tumorais: VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 e endotélio, pericitos e estroma VEGFR, PDGFR. Tem o potencial de inibir diretamente o crescimento de múltiplos tipos de tumor pela inibição de múltiplos alvos e de atuar negativamente na antiangiogênese.

Glioblastoma (GB) é o tumor cerebral mais frequente. O tratamento padrão após a ressecção cirúrgica é a radioterapia com Temozolomida. Mas os pacientes que podem pagar apenas uma biópsia de sua lesão devido à localização em áreas eloqüentes de seu tumor ou multifocalidade, não obtêm benefício de tal tratamento e sua sobrevida média é, no melhor dos casos, de apenas 9 meses. Esses pacientes constituem 30% dos Glioblastomas. Ensaios clínicos neste cenário são necessários, pois os pacientes devem ser tratados imediatamente após a biópsia para evitar a deterioração neurológica.

Esses pacientes são ideais para testar novas terapias promissoras. Sua sobrevida é semelhante à dos pacientes recorrentes. A avaliação da resposta é mais fácil, pois é possível evitar as alterações pós-cirúrgicas confusas que interferem na avaliação da eficácia do tratamento em termos de redução do tamanho do tumor. Além disso, o tratamento neoadjuvante antes da radioterapia demonstrou não piorar sua sobrevida.

Glioblastoma é um tumor rico em anormalidades moleculares. Os PDGFRs são importantes nas vias de sinalização de crescimento e na neoangiogênese de gliomas. Ligantes de PDGF e PDGFR-alfa são expressos na maioria dos gliomas humanos, enquanto PDGFR-beta é expresso em células de glioma e células endoteliais tumorais, PDFGR-α é expresso na maioria dos gliomas humanos. O mesilato de imatinibe exibiu atividade antiglioma em estudos pré-clínicos, sensibiliza as células de glioma a lesões por radiação e combinado com hidroxiureia mostrou resultados promissores no cenário recorrente.

Além disso, os gliomas estão entre os cânceres mais angiogênicos. VEGF/VEGFR-2 é a via de sinalização angiogênica mais proeminente. Sua inibição por um anticorpo anti-VEGF neutralizante, construtos de VEGF anti-sentido, expressão de uma forma mutante dominante negativa de VEGFR-2 (um inibidor específico de pequena molécula da tirosina quinase VEGFR-2) ou anti-VEGFR-2 neutralizante anticorpo resultou na supressão do crescimento de glioma maligno experimental. O VEGF tem sido o foco no desenvolvimento de terapias direcionadas ao glioma. Recentemente, o Bevacizumab demonstrou ser ativo em estudos de fase II.

Por essas razões, Sunitinib parece ser um tratamento promissor para O objetivo desta proposta é avaliar a atividade clínica de Sunitinib como terapia de primeira linha em pacientes com doença mensurável e avaliar a segurança de Sunitinib com radioterapia.