Studie van Sunitinib voor en tijdens radiotherapie bij nieuw gediagnosticeerde biopsie-alleen glioblastoompatiënten

Sunitinib (SU 11248) is een klein molecuul met een goede orale biologische beschikbaarheid dat meerdere receptortyrosinekinasen (RTK's) remt die tot expressie worden gebracht op diverse tumorcellen: VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3 en endotheel, pericytes en stroma VEGFR, PDGFR. Het heeft het potentieel om direct de groei van meerdere tumortypes te remmen door de remming van meerdere doelwitten en om negatief te werken op antiangiogenese.

Glioblastoma (GB) is de meest voorkomende hersentumor. Standaardbehandeling na chirurgische resectie is radiotherapie met Temozolomide. Maar patiënten die zich alleen een biopsie van hun laesie kunnen veroorloven vanwege de locatie in welsprekende delen van hun tumor of multifocaliteit, profiteren niet van een dergelijke behandeling en hun mediane overleving is in het beste geval slechts 9 maanden. Deze patiënten vormen 30% van de glioblastomen. Klinische proeven in deze setting zijn vereist, aangezien patiënten onmiddellijk na de biopsie moeten worden behandeld om neurologische achteruitgang te voorkomen.

Deze patiënten zijn ideaal om nieuwe veelbelovende therapieën te testen. Hun overleving is vergelijkbaar met recidiverende patiënten. De evaluatie van de respons is gemakkelijker omdat het mogelijk is om de verwarrende postoperatieve veranderingen te vermijden die de evaluatie van de doeltreffendheid van de behandeling in termen van vermindering van de tumorgrootte verstoren. Bovendien is gebleken dat neo-adjuvante behandeling vóór radiotherapie hun overleving niet verslechtert.

Glioblastoom is een tumor die rijk is aan moleculaire afwijkingen. PDGFR's zijn belangrijk in groeisignaleringsroutes en neoangiogenese van gliomen. PDGF-liganden en PDGFR-alfa komen tot expressie in de meeste menselijke gliomen, terwijl PDGFR-bèta tot expressie wordt gebracht in glioomcellen en endotheelcellen van tumoren, terwijl PDFGR-α tot expressie wordt gebracht in de meeste menselijke gliomen. Imatinibmesylaat vertoonde antiglioma-activiteit in preklinische studies, maakt glioomcellen gevoelig voor stralingsschade en heeft in combinatie met hydroxyurea veelbelovende resultaten opgeleverd in de terugkerende setting.

Bovendien behoren gliomen tot de meest angiogene kankers. VEGF/VEGFR-2 is de meest prominente angiogene signaalroute. De remming ervan ofwel door een neutraliserend anti-VEGF-antilichaam, anti-sense VEGF-constructen, expressie van een dominant-negatieve mutante vorm van VEGFR-2 (een specifieke kleinmoleculaire remmer van de VEGFR-2-tyrosinekinase) of neutraliserende anti-VEGFR-2 antilichaam heeft geresulteerd in de onderdrukking van de experimentele groei van maligne glioom. VEGF is de focus geweest bij de ontwikkeling van op glioom gerichte therapieën. Recentelijk is gebleken dat Bevacizumab werkzaam is in fase II studies.

Om deze redenen lijkt Sunitinib een veelbelovende behandeling voor Het doel van dit voorstel is om de klinische activiteit van Sunitinib als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een meetbare ziekte te evalueren en om de veiligheid van Sunitinib bij bestralingstherapie te evalueren.