Påvirkning av Nebivolol på postmenopausale kvinner

Bakgrunn

CAD er den ledende årsaken til dødelighet for kvinner i USA så vel som i Østerrike og de fleste utviklede land.

Viktige risikofaktorer er hypertensjon, diabetes og postmenopausal status. Etter overgangsalderen øker CAD-risikoen raskt til en tilsvarende risiko for menn med samme alder.

I alle etniske grupper er hypertensjon mer utbredt blant kvinner enn menn etter fylte 59 år. Over 75 år har 75,2 % av kvinner og 63,7 % av menn en hypertensiv vaskulær status.

Menopausal status er assosiert med en nedgang i endogene østrogennivåer som resulterer i en åpenbar østrogenmangel. Denne østrogennedgangen er også assosiert med en påfølgende økt risiko for CAD.

Hovedeffekten av østrogen er en vasodilatasjon og en anti-aterosklerotisk virkning gjennom forskjellige mekanismer.

Nyere studier beskriver at østrogenmangelen og den påfølgende NO-mangelen resulterer i en forstyrret endotelfunksjon og en permanent vasokonstriksjon, som er en av hovedårsakene til postmenopausal hypertensjon og CAD.

Kliniske symptomer hos postmenopausale kvinner:

- Hjertebank og takykardi Postmenopausale kvinner klager over hjertebank, bankende og subjektiv sanset høy hjertefrekvens og takykardi, noe som kan forklares med en sympatisk overaktivitet hos postmenopausale kvinner.

Disse kliniske symptomene er assosiert med en betydelig reduksjon i livskvalitet og velvære hos postmenopausale kvinner.

- Hetetokter Hetetokter er det vanligste symptomet og forekommer hos de fleste postmenopausale kvinner (75%). Hetetokter oppleves som en følelse av intens varme med svette og rask hjerterytme. Den typiske varigheten er mellom to og tretti minutter. Risikofaktorer for hetetokter er - lik CVD - høy kroppsmasseindeks og røyking.

Videre kan det antas at NO-reduksjonen hos postmenopausale kvinner er ansvarlig for hetetoktene.

– Seksualitet Seksualitet er en viktig livskvalitetssak, også hos eldre. Derfor anses seksuell dysfunksjon som et alvorlig livskvalitetsrelatert helseproblem. Videre korrelerte økende dyspareuni og redusert libido og responsivitet med synkende østrogennivåer.

- Endostatin (ENST) ENST, et 20 kDa C-terminalt fragment spaltet fra type XVIII kollagen, er et naturlig forekommende protein som blokkerer dannelsen av blodårer, hemmer EC-proliferasjon, migrasjon og angiogenese. Videre er det bevis for at ENST induserer en akutt NO-frigjøring og til slutt fører til vasodilatasjon og derfor virker mot endoteldysfunksjon.

Men siden det ikke er data om ENST-serumnivåer hos postmenopausale kvinner samt effekten av Nebivolol på ENST-serumnivåer, vil vi undersøke baseline ENST-nivåer og etter 3 måneders behandling sammenlignet med pasienter behandlet med fytohormoner.

- Nebivolol Nebivolol, en ß-blokker av tredje generasjon, har vist seg å senke blodtrykket med stor sikkerhet og effekt hos menn også hos kvinner og ble godt tolerert.

Under sin spesifikke beta-1-reseptorblokade har Nebivolol en NO-frigjørende effekt gjennom en ß3-reseptoragonisme. Nebivolol kombinerer en potent ß1-adrenoreseptorblokkerende aktivitet (hovedsakelig tilskrevet dens D-enantiomer) med ytterligere vasodilaterende egenskaper (tilskrevet dens L-enantiomer og også D-enantiomer).

Nebivolol forårsaker vasodilatasjon av karene og reduserer utviklingen av aterosklerose som er en hovedrisikofaktor for hjerte-kar-sykdom og hypertensjon.

De gjeldende generelle retningslinjene for hypertensjon anbefaler behandling med et tiaziddiuretikum som førstelinjemedisin ved hypertensjon. I motsetning til diuretika og ACE-blokkere - reduserer ß-blokkere også hjertefrekvensen og har positiv antagonistisk innvirkning på det sympatiske nervesystemet. Økningen av hjertefrekvensen i overgangsalderen oppleves som en svært ubehagelig og uutholdelig situasjon for de fleste postmenopausale kvinner. Økningen i sympatisk nerveaktivitet og kliniske symptomer på hjertebank eller økt hjertefrekvens tilsier derfor bruk av en ß-blokker for behandlingen i vår kohort.

I tillegg antar vi at gjennom en forbedring av endotelfunksjonen med Nebivolol kan antall hetetokter hos postmenopausale kvinner reduseres.

Nyere studier har vist positive effekter på erektil dysfunksjon hos menn under behandling med Nebivolol. Siden de fysiologiske og embryologiske forholdene er nesten like hos menn og kvinner, så forventer vi lignende forbedrede effekter på seksuell dysfunksjon i vår kvinnelige studiegruppe.

Derfor ønsker vi å undersøke effekten av Nebivolol på blodtrykk, hjertefrekvens, hetetokter, seksuell funksjon, ENST, testosteronnivåer hos postmenopausale kvinner med menopausale lidelser.

1.2 Begrunnelse for studien

Vi ønsker å undersøke effekten av Nebivolol sammenlignet med en fytoøstrogenbehandling på klimakteriforstyrrelser målt ved Menopausal ratingskala II (MRS-II). I tillegg vil vi undersøke følgende:

- pulsen

- antall hjertebank

- antall hetetokter

- den seksuelle funksjonen

- blodtrykket

- serumnivået av endostatin

• serumnivået av testosteron hos postmenopausale kvinner.

  2 METODER 2.1 Måling av blodtrykket Måling av blodtrykket i henhold til Riva Rocci vil bli utført ved begynnelsen og etter 12 uker (slutt av studien). Målingene vil bli tatt i sittende stilling etter fem minutters hvile. Tre påfølgende målinger vil bli tatt og gjennomsnittet av disse målingene vil bli registrert.

2.2 EKG Et 12-avlednings EKG vil bli skrevet for å utelukke AV-blokk og bradykardi (

2.3 Blodparametere

Forstudiescreening:

- FSH

- TSH

- testosteron

- østrogen

- DHEA

• SHBG
• prolaktin
• BNP
• hsCRP
• leverparametere
• nyreparametere
• elektrolytter
• blodsukker

Pasientene våre må vise et blodnivå av østrogen 35 mIU/ml for å verifisere status for overgangsalder.

For å utelukke en annen endokrin årsak til en mulig endring i seksuell funksjon, sjekker vi blodnivåene av TSH, Prolactin, DHEA (Dehydroepiandrosteron) og SHBG (Sex Hormon Binding Globulin).

2.4 Analyse av endostatin Innenfor den rutinemessige blodanalysen vil vi også påvise blodnivået av ENST.

RD191076100 Human Endostatin ELISA er en sandwich-enzymimmunanalyse for kvantitativ måling av endostatinprotein i humant serum.

2.5 Indeks for kvinnelig seksuell funksjon Vi vil bruke den tyske versjonen av den kvinnelige seksuelle funksjonsindeksen (FSFI-D) som ble validert i 2004. Dette spørreskjemaet er et velprøvd instrument for å evaluere den kvinnelige seksuelle funksjonen, spesielt hos (post)menopausale kvinner.

Vi vil dele ut dette spørreskjemaet to ganger: I begynnelsen og etter studien (12 uker senere). Under utfyllingen av spørreskjemaet av studiedeltakeren, vil en gynekolog være til stede for å hjelpe kvinnene med å fylle ut spørreskjemaet.

På denne måten ønsker vi å analysere om behandlingen med Nebivolol har effekt på den seksuelle funksjonen til kvinner. Vi har lagt til spørreskjemaet i vedlegget.

2.6 Menopausal Rating Scale II Vi skal bruke Menopause Rating Scale II (MRS II). Denne selvevalueringsskalaen for å kvantifisere menopausale symptomer inkluderer 11 spørsmål for å evaluere "livskvaliteten" i vår kohort.

Vi vil dele ut dette spørreskjemaet to ganger: I begynnelsen og etter studien (12 uker senere). Under utfyllingen av spørreskjemaet av studiedeltakeren, vil en gynekolog være til stede for å hjelpe kvinnene med å fylle ut spørreskjemaet.

2.7 Hetetokter/hjertebankdagbok I starten av vår studie vil dagboken bli introdusert for pasientene av behandlende lege. Der skal antall hetetokter og hjertebank per dag skrives ned. Dagboken inneholder 12 sider, én side i uken.

I begynnelsen vil vi gjøre en anamnese for å få informasjon om gjennomsnittlig antall hetetokter og hjertebank per dag før medisinering.