Einfluss von Nebivolol auf postmenopausale Frauen

Hintergrund

CAD ist die häufigste Todesursache für Frauen in den USA sowie in Österreich und den meisten Industrieländern.

Hauptrisikofaktoren sind Bluthochdruck, Diabetes und der postmenopausale Status. Nach der Menopause steigt das KHK-Risiko schnell auf ein äquivalentes Risiko gleichaltriger Männer an.

In allen ethnischen Gruppen ist Bluthochdruck bei Frauen nach dem 59. Lebensjahr häufiger als bei Männern. Über 75 Jahre weisen 75,2 % der Frauen und 63,7 % der Männer einen hypertensiven Gefäßstatus auf.

Der Menopausenstatus ist mit einem Rückgang des endogenen Östrogenspiegels verbunden, was zu einem manifesten Östrogenmangel führt. Dieser Östrogenabfall ist auch mit einem nachfolgenden erhöhten KHK-Risiko verbunden.

Die Hauptwirkung von Östrogen ist eine Vasodilatation und eine antiatherosklerotische Wirkung durch verschiedene Mechanismen.

Neuere Studien beschreiben, dass der Östrogenmangel und der anschließende NO-Mangel zu einer gestörten Endothelfunktion und einer permanenten Vasokonstriktion führt, was einer der Hauptgründe für postmenopausalen Bluthochdruck und KHK ist.

Klinische Symptome bei postmenopausalen Frauen:

- Palpitationen und Tachykardie Postmenopausale Frauen klagen über Herzklopfen, pochende und subjektiv empfundene hohe Herzfrequenz und Tachykardie, was durch eine sympathische Überaktivität bei postmenopausalen Frauen erklärt werden kann.

Diese klinischen Symptome sind mit einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität und des Wohlbefindens bei postmenopausalen Frauen verbunden.

- Hitzewallungen Hitzewallungen sind das häufigste Symptom und treten bei den meisten postmenopausalen Frauen auf (75 %). Hitzewallungen werden als intensives Hitzegefühl mit Schwitzen und schnellem Herzschlag erlebt. Die typische Dauer liegt zwischen zwei und dreißig Minuten. Risikofaktoren für Hitzewallungen sind – ähnlich wie bei CVD – ein hoher Body-Mass-Index und Rauchen.

Weiterhin kann vermutet werden, dass die NO-Abnahme bei postmenopausalen Frauen für die Hitzewallungen verantwortlich ist.

- Sexualität Sexualität ist ein wichtiges Thema für die Lebensqualität, auch bei älteren Menschen. Daher wird sexuelle Dysfunktion als ernsthaftes Gesundheitsproblem im Zusammenhang mit der Lebensqualität angesehen. Darüber hinaus korrelierten zunehmende Dyspareunie und abnehmende Libido und Reaktionsfähigkeit mit abnehmenden Östrogenspiegeln.

- Endostatin (ENST) ENST, ein 20-kDa-C-terminales Fragment, das aus Typ XVIII-Kollagen gespalten wurde, ist ein natürlich vorkommendes Protein, das die Bildung von Blutgefäßen blockiert, die EC-Proliferation, -Migration und -Angiogenese hemmt. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass ENST eine akute NO-Freisetzung induziert und schließlich zu einer Vasodilatation führt und somit einer endothelialen Dysfunktion entgegenwirkt.

Da jedoch keine Daten zu den ENST-Serumspiegeln bei postmenopausalen Frauen sowie zur Wirkung von Nebivolol auf die ENST-Serumspiegel vorliegen, werden wir die ENST-Ausgangswerte und nach 3-monatiger Behandlung im Vergleich zu Patienten untersuchen, die mit Phytohormonen behandelt wurden.

- Nebivolol Nebivolol, ein ß-Blocker der dritten Generation, senkt nachweislich den Blutdruck mit großer Sicherheit und Wirksamkeit sowohl bei Männern als auch bei Frauen und wurde gut vertragen.

Neben seiner spezifischen Beta-1-Rezeptorblockade hat Nebivolol eine NO-freisetzende Wirkung durch einen ß3-Rezeptor-Agonismus. Nebivolol kombiniert eine starke ß1-Adrenorezeptor-blockierende Aktivität (hauptsächlich seinem D-Enantiomer zugeschrieben) mit zusätzlichen gefäßerweiternden Eigenschaften (zugeschrieben seinem L-Enantiomer und auch D-Enantiomer).

Nebivolol bewirkt eine Vasodilatation der Gefäße und reduziert das Fortschreiten der Arteriosklerose, die ein Hauptrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Bluthochdruck ist.

Die aktuellen allgemeinen Richtlinien für Bluthochdruck empfehlen die Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum als Medikament der ersten Wahl bei Bluthochdruck. Im Gegensatz zu Diuretika und ACE-Blockern senken ß-Blocker auch die Herzfrequenz und haben einen positiven antagonistischen Einfluss auf das sympathische Nervensystem. Die Erhöhung der Herzfrequenz während der Menopause wird von den meisten postmenopausalen Frauen als sehr unangenehme und unerträgliche Situation empfunden. Daher rechtfertigen die Zunahme der sympathischen Nervenaktivität und die klinischen Symptome von Palpitationen oder erhöhter Herzfrequenz die Verwendung eines ß-Blockers für die Behandlung in unserer Kohorte.

Darüber hinaus vermuten wir, dass durch eine Verbesserung der Endothelfunktion mit Nebivolol die Anzahl der Hitzewallungen bei postmenopausalen Frauen reduziert werden kann.

Neuere Studien haben positive Auswirkungen auf die erektile Dysfunktion bei Männern während der Behandlung mit Nebivolol gezeigt. Da die physiologischen und embryologischen Bedingungen bei Männern und Frauen fast ähnlich sind, erwarten wir ähnliche verbessernde Wirkungen auf die sexuelle Dysfunktion in unserer weiblichen Studiengruppe.

Daher wollen wir die Wirkung von Nebivolol auf Blutdruck, Herzfrequenz, Hitzewallungen, Sexualfunktion, ENST, Testosteronspiegel bei postmenopausalen Frauen mit Wechseljahresbeschwerden untersuchen.

1.2 Begründung der Studie

Wir wollen die Wirkung von Nebivolol im Vergleich zu einer Phytoöstrogentherapie auf klimakterische Beschwerden gemessen anhand der Menopausen-Bewertungsskala II (MRS-II) untersuchen. Darüber hinaus werden wir Folgendes untersuchen:

- die Herzfrequenz

- die Anzahl der Herzklopfen

- die Anzahl der Hitzewallungen

- die sexuelle Funktion

- der Blutdruck

- der Serumspiegel von Endostatin

• der Serumspiegel von Testosteron bei postmenopausalen Frauen.

  2 METHODEN 2.1 Messung des Blutdrucks Die Messung des Blutdrucks nach Riva Rocci wird zu Beginn und nach 12 Wochen (Ende der Studie) durchgeführt. Die Messungen werden im Sitzen nach fünf Minuten Ruhe durchgeführt. Es werden drei aufeinanderfolgende Messungen durchgeführt und der Durchschnitt dieser Messungen wird aufgezeichnet.

2.2 EKG Ein 12-Kanal-EKG wird geschrieben, um einen AV-Block und eine Bradykardie auszuschließen (

2.3 Blutparameter

Screening vor der Studie:

-FSH

-TSH

- Testosteron

- Östrogen

- DHEA

• SHBG
• Prolaktin
• BNP
• hsCRP
• Leberparameter
• Nierenparameter
• Elektrolyte
• Blutzucker

Unsere Patientinnen müssen einen Östrogenspiegel von 35 mIU/ml im Blut aufweisen, um den Status der Menopause zu überprüfen.

Um eine andere endokrine Ursache einer möglichen Veränderung der Sexualfunktion auszuschließen, kontrollieren wir die Blutwerte von TSH, Prolaktin, DHEA (Dehydroepiandrosteron) und SHBG (Sex Hormon Binding Globulin).

2.4 Analyse von Endostatin Im Rahmen der routinemäßigen Blutanalyse werden wir auch den Blutspiegel von ENST bestimmen.

Der RD191076100 Human Endostatin ELISA ist ein Sandwich-Enzymimmunoassay zur quantitativen Bestimmung des Endostatin-Proteins in Humanserum.

2.5 Female Sexual Function Index Wir verwenden die 2004 validierte deutsche Version des Female Sexual Function Index (FSFI-D). Dieser Fragebogen ist ein bewährtes Instrument zur Evaluation der weiblichen Sexualfunktion insbesondere bei (post)menopausalen Frauen.

Wir werden diesen Fragebogen zweimal aushändigen: Zu Beginn und nach unserer Studie (12 Wochen später). Während des Ausfüllens des Fragebogens durch die Studienteilnehmerin wird ein Gynäkologe anwesend sein, um den Frauen beim Ausfüllen des Fragebogens zu helfen.

Auf diese Weise wollen wir analysieren, ob die Behandlung mit Nebivolol Auswirkungen auf die sexuelle Funktion von Frauen hat. Den Fragebogen haben wir im Anhang beigefügt.

2.6 Menopause Rating Scale II Wir verwenden die Menopause Rating Scale II (MRS II). Diese Selbsteinschätzungsskala zur Quantifizierung von Wechseljahresbeschwerden umfasst 11 Fragen zur Bewertung der „Lebensqualität“ in unserer Kohorte.

Wir werden diesen Fragebogen zweimal aushändigen: Zu Beginn und nach unserer Studie (12 Wochen später). Während des Ausfüllens des Fragebogens durch die Studienteilnehmerin wird ein Gynäkologe anwesend sein, um den Frauen beim Ausfüllen des Fragebogens zu helfen.

2.7 Hitzewallungs-/Palpitationstagebuch Zu Beginn unserer Studie wird das Tagebuch den Patienten vom behandelnden Arzt vorgestellt. Dort sollte die Anzahl der Hitzewallungen und Herzrasen pro Tag notiert werden. Das Tagebuch enthält 12 Seiten, eine Seite pro Woche.

Zu Beginn führen wir eine Anamnese durch, um uns über die durchschnittliche Anzahl von Hitzewallungen und Herzrasen pro Tag vor der Medikation zu informieren.