Inverkan av nebivolol på postmenopausala kvinnor

Bakgrund

CAD är den främsta dödsorsaken för kvinnor i USA såväl som i Österrike och de flesta utvecklade länder.

Viktiga riskfaktorer är högt blodtryck, diabetes och postmenopausala status. Efter klimakteriet ökar CAD-risken snabbt till en likvärdig risk för män i samma ålder.

I alla etniska grupper är högt blodtryck vanligare bland kvinnor än män efter 59 års ålder. Över 75 år har 75,2 % av kvinnorna och 63,7 % av männen en hypertonisk vaskulär status.

Menopausal status är associerad med en minskning av endogena östrogennivåer som resulterar i en uppenbar östrogenbrist. Denna östrogenminskning är också associerad med en efterföljande ökad risk för CAD.

Den huvudsakliga effekten av östrogen är en vasodilatation och en anti-aterosklerotisk verkan genom olika mekanismer.

Nyligen genomförda studier beskriver att östrogenbristen och den efterföljande NO-bristen resulterar i en störd endotelfunktion och en permanent kärlsammandragning, vilket är en av huvudorsakerna till postmenopausal hypertoni och CAD.

Kliniska symtom hos postmenopausala kvinnor:

- Hjärtklappning och takykardi Postmenopausala kvinnor klagar över hjärtklappning, bultande och subjektivt upplevd hög hjärtfrekvens och takykardi, vilket kan förklaras av en sympatisk överaktivitet hos postmenopausala kvinnor.

Dessa kliniska symtom är förknippade med en signifikant minskning av livskvalitet och välbefinnande hos postmenopausala kvinnor.

- Värmevallningar Värmevallningar är det vanligaste symtomet och förekommer hos de flesta postmenopausala kvinnor (75%). Värmevallningar upplevs som en känsla av intensiv värme med svettningar och snabba hjärtslag. Den typiska varaktigheten är mellan två och trettio minuter. Riskfaktorer för värmevallningar är - lika med CVD - högt kroppsmassaindex och rökning.

Dessutom kan man anta att NO-minskningen hos postmenopausala kvinnor är ansvarig för värmevallningarna.

– Sexualitet Sexualitet är en viktig livskvalitetsfråga, även hos äldre. Därför anses sexuell dysfunktion vara ett allvarligt livskvalitetsrelaterat hälsoproblem. Dessutom ökade dyspareuni och minskad libido och responsivitet korrelerade med minskande östrogennivåer.

- Endostatin (ENST) ENST, ett 20 kDa C-terminalt fragment som klyvs från kollagen typ XVIII, är ett naturligt förekommande protein som blockerar bildandet av blodkärl, hämmar EC-proliferation, migration och angiogenes. Vidare finns det bevis för att ENST inducerar en akut NO-frisättning och slutligen leder till vasodilatation och därför verkar mot endoteldysfunktion.

Men eftersom det inte finns några data om ENST-serumnivåer hos postmenopausala kvinnor samt effekten av Nebivolol på ENST-serumnivåer, kommer vi att undersöka baseline ENST-nivåer och efter 3 månaders behandling jämfört med patienter som behandlats med fytohormoner.

- Nebivolol Nebivolol, en ß-blockerare av tredje generationen, har visat sig sänka blodtrycket med stor säkerhet och effekt hos män och kvinnor och tolererades väl.

Under sin specifika beta-1-receptorblockad har Nebivolol en NO-frisättande effekt genom en ß3-receptoragonism. Nebivolol kombinerar en potent ß1-adrenoreceptorblockerande aktivitet (mest tillskriven dess D-enantiomer) med ytterligare vasodilaterande egenskaper (tillskrivs dess L-enantiomer och även D-enantiomer).

Nebivolol orsakar en vasodilatation av kärlen och minskar utvecklingen av åderförkalkning som är en huvudriskfaktor för hjärt-kärlsjukdom och hypertoni.

De nuvarande allmänna riktlinjerna för hypertoni rekommenderar behandling med ett tiaziddiuretikum som ett förstahandsläkemedel vid hypertoni. I motsats till Diuretika och ACE-blockerare - ß-blockerare minskar också hjärtfrekvensen och har en positiv antagonistisk inverkan på det sympatiska nervsystemet. Ökningen av hjärtfrekvensen under klimakteriet upplevs som en mycket obehaglig och outhärdlig situation för de flesta av de postmenopausala kvinnorna. Ökningen av sympatisk nervaktivitet och kliniska symtom på hjärtklappning eller ökad hjärtfrekvens motiverar således användningen av en ß-blockerare för behandlingen i vår kohort.

Dessutom antar vi att genom en förbättring av endotelfunktionen med Nebivolol kan antalet värmevallningar hos postmenopausala kvinnor minskas.

Nyligen genomförda studier har visat positiva effekter på erektil dysfunktion hos män under behandling med Nebivolol. Eftersom de fysiologiska och embryologiska tillstånden är nästan lika hos män och kvinnor, så förväntar vi oss liknande förbättrande effekter på den sexuella dysfunktionen i vår kvinnliga studiegrupp.

Därför vill vi undersöka effekten av Nebivolol på blodtryck, hjärtfrekvens, värmevallningar, sexuell funktion, ENST, testosteronnivåer hos postmenopausala kvinnor med klimakteriebesvär.

1.2 Undersökningens motivering

Vi vill undersöka effekten av Nebivolol i jämförelse med en fytoöstrogenbehandling på klimatsjukdomar mätt med Menopausal rating scale II (MRS-II). Dessutom kommer vi att undersöka följande:

- pulsen

- antalet hjärtklappningar

- antalet värmevallningar

- den sexuella funktionen

- blodtrycket

- serumnivån av endostatin

• serumnivån av testosteron hos postmenopausala kvinnor.

  2 METODER 2.1 Mätning av blodtrycket Mätning av blodtrycket enligt Riva Rocci kommer att utföras i början och efter 12 veckor (slutet av studien). Mätningar kommer att göras i sittande läge efter fem minuters vila. Tre på varandra följande mätningar kommer att göras och medelvärdet av dessa mätningar kommer att registreras.

2.2 EKG Ett 12-avlednings-EKG kommer att skrivas för att utesluta AV-block och bradykardi (

2.3 Blodparametrar

Förstudiescreening:

- FSH

- TSH

- testosteron

- östrogen

- DHEA

• SHBG
• prolaktin
• BNP
• hsCRP
• leverparametrar
• njurparametrar
• elektrolyter
• blodsocker

Våra patienter måste visa en blodnivå av östrogen 35 mIU/ml för att verifiera statusen för klimakteriet.

För att utesluta en annan endokrin orsak till en eventuell sexuell funktionsförändring kontrollerar vi blodnivåerna av TSH, prolaktin, DHEA (Dehydroepiandrosteron) och SHBG (sexhormonbindande globulin).

2.4 Analys av endostatin Inom den rutinmässiga blodanalysen kommer vi också att detektera blodnivån av ENST.

RD191076100 Human Endostatin ELISA är en sandwichenzymimmunanalys för kvantitativ mätning av endostatinprotein i humant serum.

2.5 Female Sexual Function Index Vi kommer att använda den tyska versionen av kvinnlig sexuell funktionsindex (FSFI-D) som validerades 2004. Detta frågeformulär är ett beprövat instrument för att utvärdera den kvinnliga sexuella funktionen, särskilt hos (post)menopausala kvinnor.

Vi kommer att dela ut detta frågeformulär två gånger: I början och efter vår studie (12 veckor senare). När studiedeltagaren fyller i frågeformuläret kommer en gynekolog att finnas på plats för att hjälpa kvinnorna att fylla i frågeformuläret.

På så sätt vill vi analysera om behandlingen med Nebivolol har effekt på kvinnors sexuella funktion. Vi har lagt till frågeformuläret i bilagan.

2.6 Menopausal Rating Scale II Vi kommer att använda Menopause Rating Scale II (MRS II). Denna självbedömningsskala för att kvantifiera klimakteriebesvär innehåller 11 frågor för att utvärdera "livskvaliteten" i vår kohort.

Vi kommer att dela ut detta frågeformulär två gånger: I början och efter vår studie (12 veckor senare). När studiedeltagaren fyller i frågeformuläret kommer en gynekolog att finnas på plats för att hjälpa kvinnorna att fylla i frågeformuläret.

2.7 Värmevallningar/hjärtklappningsdagbok I början av vår studie kommer dagboken att presenteras för patienterna av den behandlande läkaren. Där ska antalet värmevallningar och hjärtklappning per dag skrivas ner. Dagboken innehåller 12 sidor, en sida i veckan.

I början kommer vi att göra en anamnes för att få information om det genomsnittliga antalet värmevallningar och hjärtklappning per dag innan medicineringen.