En prøveperiode med ZD6474, Paclitaxel, Carboplatin, 5-Fluorouracil og strålebehandling etterfulgt av kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Histologisk dokumentert karsinom i spiserøret, gastroøsofageal junction eller mage som er egnet for cellegift/strålebehandling.
• Potensielt resektabel esophageal, gastroøsofageal junction karsinom eller magekarsinom
• Eastern Cooperative Oncology Group Resultatstatus = 0-2
• Ingen tegn på fjernmetastaser
• Alder 18 eller eldre
• Signert informert samtykke
• Vilje til å praktisere adekvat prevensjon hos kvinner i fertil alder (WOCBP). Prevensjon må fortsette i én måned etter seponering av studiemedikamentene. Kvinner som er WOCBP må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter første behandling. WOCBP inkluderer enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausal (definert som amenoré >=12 påfølgende måneder, eller kvinner på hormonsubstitusjonsterapi (HRT) med dokumentert plasma follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå >35 mIU/ml). Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserbare prevensjonshormoner eller mekaniske produkter (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet eller praktisere avholdenhet eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses å være WOCBP. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling mot bryst eller øvre del av magen.
• Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller en samtidig tilstand som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare.
• Nedsatt hjertefunksjon ved baseline, inkludert noen av følgende:
• Klinisk signifikant hjertehendelse som hjerteinfarkt; New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesykdom >2 innen 3 måneder før registrering; eller tilstedeværelse av hjertesykdom som, etter etterforskerens oppfatning, øker risikoen for ventrikulær arytmi.
• Utilstrekkelig lunge- og hjertefunksjon til å tolerere kirurgi (se avsnitt 12): venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <45 % og/eller positiv stresstest; eller Forced Expiratory Volume (FEV1) på <1,1 liter.
• Arytmi (multifokale premature ventrikkelsammentrekninger (PVC), bigeminy, trigeminy, ventrikkeltakykardi eller ukontrollert atrieflimmer) som er symptomatisk eller krever behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Atrieflimmer, kontrollert på medisin er ikke utelukket.
• Tidligere QTc-forlengelse i anamnesen som følge av annen medisinering som krevde seponering av den medisinen.
• Medfødt langt QT-syndrom, eller 1. grads slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år.
• Tilstedeværelse av venstre grenblokk (LBBB).
• QTc med Bazetts korreksjon som ikke er målbar, eller > eller= 480 msek på screening EKG. Hvis en pasient har QTc > eller= 480 msek på screening-EKG, kan screen-EKG-en gjentas to ganger (med minst 24 timers mellomrom). Gjennomsnittlig QTc fra de tre screening-EKG-ene må være <480 msek for at pasienten skal være kvalifisert for studien).
• Enhver samtidig medisinering som kan forårsake QTc-forlengelse, indusere Torsades de Pointes eller indusere CYP3A4-funksjon
• Hypertensjon ikke kontrollert av medisinsk terapi (systolisk blodtrykk større enn 160 mm Hg eller diastolisk blodtrykk større enn 100 mm Hg)
• Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer.
• Tidligere eller nåværende maligniteter innen de siste 5 årene, med unntak av cervical carcinoma in situ og adekvat behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
• Mottak av eventuelle undersøkelsesmidler innen 30 dager før oppstart av studiebehandling.
• Ukontrollerbar diaré som kan påvirke pasientens evne til å absorbere ZD 6474 eller tolerere bivirkninger.

Laboratorieresultater:

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert ved granulocyttantall < 1500/mm^3 og blodplateantall < 100 000
• Serumbilirubin >1,5x øvre grense for referanseområde (ULRR)
• Serumkreatinin >1,5 x ULRR eller kreatininclearance < 50 ml/minutt (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen.)
• Kalium < 4,0 mmol/L til tross for tilskudd; serumkalsium (ionisert eller justert for albumin) eller magnesium utenfor normalområdet til tross for tilskudd.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 2,5 X ULRR