Una prova di ZD6474, paclitaxel, carboplatino, 5-fluorouracile e radioterapia seguita da intervento chirurgico

Criterio di inclusione:

• Carcinoma istologicamente documentato dell'esofago, della giunzione gastroesofagea o dello stomaco per il quale è appropriata la chemio/radioterapia.
• Esofago potenzialmente resecabile, carcinoma della giunzione gastroesofagea o carcinoma dello stomaco
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group = 0-2
• Nessuna evidenza di metastasi a distanza
• Età 18 o superiore
• Consenso informato firmato
• Disponibilità a praticare una contraccezione adeguata nelle donne in età fertile (WOCBP). La contraccezione deve essere continuata per un mese dopo l'interruzione dei farmaci in studio. Le donne che sono WOCBP devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dal primo trattamento. La WOCBP comprende qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o sia in postmenopausa (definita come amenorrea >=12 mesi consecutivi o donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) con livelli plasmatici documentati di ormone follicolo-stimolante (FSH) >35 mIU/mL). Anche le donne che usano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o praticano l'astinenza o dove il partner è sterile (es. vasectomia), dovrebbe essere considerato come WOCBP. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

Criteri di esclusione:

• Precedente radioterapia al torace o all'addome superiore.
• Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o di qualsiasi condizione concomitante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo.
• Funzione cardiaca compromessa al basale, inclusa una delle seguenti condizioni:
• Evento cardiaco clinicamente significativo come infarto del miocardio; Classificazione New York Heart Association (NYHA) delle malattie cardiache >2 entro 3 mesi prima della registrazione; o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
• Funzione polmonare e cardiaca inadeguata per tollerare l'intervento chirurgico (vedere la sezione 12): frazione di eiezione ventricolare sinistra <45% e/o test da sforzo positivo; o volume espiratorio forzato (FEV1) <1,1 litri.
• Storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali (PVC), bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata) che è sintomatica o richiede trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. La fibrillazione atriale, controllata con farmaci non è esclusa.
• Storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc a seguito di altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco.
• Sindrome congenita del QT lungo, o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni.
• Presenza di blocco di branca sinistro (BBSB).
• QTc con correzione di Bazett non misurabile, o >o= 480 msec all'ECG di screening. Se un paziente ha un QTc > o = 480 msec all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte (a distanza di almeno 24 ore). Il QTc medio dei tre ECG di screening deve essere <480 msec affinché il paziente sia idoneo per lo studio).
• Qualsiasi farmaco concomitante che può causare il prolungamento dell'intervallo QTc, indurre torsioni di punta o indurre la funzione del CYP3A4
• Ipertensione non controllata dalla terapia medica (pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mm Hg)
• Donne che sono attualmente incinte o che allattano.
• Neoplasie pregresse o in atto negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ e del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle
• Ricezione di eventuali agenti sperimentali entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Diarrea incontrollabile che può influire sulla capacità del paziente di assorbire ZD 6474 o tollerare effetti collaterali.

Risultati di laboratorio:

• Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da conta dei granulociti < 1500/mm^3 e conta delle piastrine < 100.000
• Bilirubina sierica >1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (ULRR)
• Creatinina sierica >1,5 x ULRR o clearance della creatinina <50 mL/minuto (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
• Potassio < 4,0 mmol/L nonostante l'integrazione; calcio sierico (ionizzato o aggiustato per l'albumina) o magnesio fuori dal range normale nonostante l'integrazione.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 X ULRR