Et forsøg med ZD6474, Paclitaxel, Carboplatin, 5-Fluorouracil og strålebehandling efterfulgt af kirurgi

Inklusionskriterier:

• Histologisk dokumenteret karcinom i spiserøret, gastroøsofageal junction eller mave, hvor kemo-/strålebehandling er passende.
• Potentielt resektabelt esophageal, gastroøsofageal junction carcinom eller mavecarcinom
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status = 0-2
• Ingen tegn på fjernmetastaser
• Alder 18 eller derover
• Underskrevet informeret samtykke
• Vilje til at praktisere tilstrækkelig prævention hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP). Prævention skal fortsættes i en måned efter seponering af undersøgelsesmedicinen. Kvinder, der er WOCBP, skal have negativ graviditetstest inden for 7 dage efter den første behandling. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller er postmenopausal (defineret som amenoré >=12 på hinanden følgende måneder, eller kvinder i hormonsubstitutionsterapi (HRT) med dokumenteret plasma follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >35 mIU/ml). Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet eller praktisere afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være WOCBP. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling til bryst eller øvre del af maven.
• Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
• Nedsat hjertefunktion ved baseline, inklusive et af følgende:
• Klinisk signifikant hjertehændelse såsom myokardieinfarkt; New York Heart Association (NYHA) klassificering af hjertesygdom >2 inden for 3 måneder før registrering; eller tilstedeværelse af hjertesygdom, der efter investigators mening øger risikoen for ventrikulær arytmi.
• Utilstrækkelig lunge- og hjertefunktion til at tolerere kirurgi (se afsnit 12): venstre ventrikulær ejektionsfraktion <45 % og/eller en positiv stresstest; eller Forced Expiratory Volume (FEV1) på <1,1 liter.
• Arytmi i anamnese (multifokale præmature ventrikulære kontraktioner (PVC'er), bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrolleret atrieflimren), som er symptomatisk eller kræver behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Atrieflimren, kontrolleret på medicin er ikke udelukket.
• Tidligere QTc-forlængelse i anamnesen som følge af anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin.
• Medfødt langt QT-syndrom, eller 1. grads slægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år.
• Tilstedeværelse af venstre grenblok (LBBB).
• QTc med Bazetts korrektion, der er umålelig, eller > eller= 480 msek på screening-EKG. Hvis en patient har QTc > eller= 480 msek på screening-EKG, kan screen-EKG'et gentages to gange (med mindst 24 timers mellemrum). Den gennemsnitlige QTc fra de tre screenings-EKG'er skal være <480 msek, for at patienten er kvalificeret til undersøgelsen).
• Enhver samtidig medicin, der kan forårsage QTc-forlængelse, inducere Torsades de Pointes eller inducere CYP3A4-funktion
• Hypertension ikke kontrolleret af medicinsk terapi (systolisk blodtryk større end 160 mm Hg eller diastolisk blodtryk større end 100 mm Hg)
• Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer.
• Tidligere eller aktuelle maligniteter inden for de sidste 5 år, med undtagelse af cervikal carcinom in situ og tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden
• Modtagelse af eventuelle forsøgsmidler inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Ukontrollerbar diarré, der kan påvirke patientens evne til at absorbere ZD 6474 eller tolerere bivirkninger.

Laboratorieresultater:

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret ved granulocyttal < 1500/mm^3 og blodpladetal < 100.000
• Serumbilirubin >1,5x den øvre grænse for referenceområde (ULRR)
• Serumkreatinin >1,5 x ULRR eller kreatininclearance < 50 ml/minut (beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen).
• Kalium < 4,0 mmol/L trods tilskud; serumcalcium (ioniseret eller justeret for albumin) eller magnesium uden for normalområdet trods tilskud.
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) > 2,5 X ULRR