Zkouška ZD6474, paklitaxelu, karboplatiny, 5-fluoruracilu a radiační terapie s následnou operací

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky dokumentovaný karcinom jícnu, gastroezofageální junkce nebo žaludku, pro který je vhodná chemo/radiační terapie.
• Potenciálně resekabilní karcinom jícnu, gastroezofageální junkce nebo karcinom žaludku
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny = 0-2
• Žádné známky vzdálených metastáz
• Věk 18 nebo více
• Podepsaný informovaný souhlas
• Ochota používat vhodnou antikoncepci u žen ve fertilním věku (WOCBP). Antikoncepce musí pokračovat jeden měsíc po vysazení studovaných léků. Ženy, které jsou WOCBP, musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od prvního ošetření. WOCBP zahrnuje každou ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo je postmenopauzální (definovaná jako amenorea >=12 po sobě jdoucích měsíců, nebo ženy na hormonální substituční terapii (HRT) s dokumentovaná hladina plazmatického folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 35 mIU/ml). Dokonce i ženy, které užívají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění nebo praktikují abstinenci nebo kde je partner sterilní (např. vazektomie), by měla být považována za WOCBP. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radiační terapie hrudníku nebo horní části břicha.
• Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, který podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu.
• Porucha srdeční funkce na začátku, včetně některé z následujících:
• Klinicky významná srdeční příhoda, jako je infarkt myokardu; klasifikace srdečního onemocnění >2 podle New York Heart Association (NYHA) během 3 měsíců před registrací; nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
• Nedostatečná funkce plic a srdce pro tolerování chirurgického zákroku (viz bod 12): ejekční frakce levé komory <45 % a/nebo pozitivní zátěžový test; nebo objem s nuceným výdechem (FEV1) <1,1 litru.
• Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce (PVC), bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie nebo nekontrolovaná fibrilace síní), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Fibrilace síní kontrolovaná medikací není vyloučena.
• Předchozí anamnéza prodloužení QTc v důsledku jiné medikace, která vyžadovala přerušení této medikace.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let.
• Přítomnost bloku levého raménka (LBBB).
• QTc s Bazettovou korekcí, která je neměřitelná, nebo >nebo= 480 ms na screeningovém EKG. Pokud má pacient při screeningu EKG QTc >nebo= 480 ms, může se screeningové EKG opakovat dvakrát (s odstupem alespoň 24 hodin). Průměrné QTc ze tří screeningových EKG musí být <480 ms, aby byl pacient způsobilý pro studii).
• Jakékoli souběžně užívané léky, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu, indukovat Torsades de Pointes nebo indukovat funkci CYP3A4
• Hypertenze nekontrolovaná lékařskou terapií (systolický krevní tlak vyšší než 160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg)
• Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.
• Předchozí nebo aktuální malignity za posledních 5 let, s výjimkou cervikálního karcinomu in situ a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Příjem jakýchkoliv zkoumaných látek do 30 dnů před zahájením studijní léčby.
• Nekontrolovatelný průjem, který může ovlivnit schopnost pacienta absorbovat ZD 6474 nebo tolerovat vedlejší účinky.

Laboratorní výsledky:

• Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná počtem granulocytů < 1500/mm^3 a počtem krevních destiček < 100 000
• Sérový bilirubin > 1,5x horní hranice referenčního rozmezí (ULRR)
• Sérový kreatinin >1,5 x ULRR nebo clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce.)
• Draslík < 4,0 mmol/l navzdory suplementaci; sérový vápník (ionizovaný nebo upravený na albumin) nebo hořčík jsou mimo normální rozmezí i přes suplementaci.
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 x ULRR