Ein Versuch mit ZD6474, Paclitaxel, Carboplatin, 5-Fluorouracil und Strahlentherapie, gefolgt von einer Operation

Einschlusskriterien:

• Histologisch dokumentiertes Karzinom der Speiseröhre, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens, für das eine Chemo-/Strahlentherapie geeignet ist.
• Potenziell resektables Ösophaguskarzinom, Karzinom des gastroösophagealen Übergangs oder Magenkarzinom
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group = 0-2
• Keine Hinweise auf Fernmetastasen
• Mindestens 18 Jahre alt
• Unterzeichnete Einverständniserklärung
• Bereitschaft zur angemessenen Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). Nach Absetzen der Studienmedikamente muss die Empfängnisverhütung einen Monat lang fortgesetzt werden. Frauen mit WOCBP müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben. WOCBP umfasst alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder die sich in der Postmenopause befinden (definiert als Amenorrhoe >= 12 aufeinanderfolgende Monate oder Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten). dokumentierter Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) >35 mIU/ml). Sogar Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, Abstinenz praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie) sollte als WOCBP betrachtet werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie der Brust oder des Oberbauchs.
• Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine Begleiterkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• Beeinträchtigte Herzfunktion zu Studienbeginn, einschließlich einer der folgenden:
• Klinisch bedeutsames kardiales Ereignis wie Myokardinfarkt; Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) einer Herzerkrankung >2 innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung; oder Vorliegen einer Herzerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöht.
• Unzureichende Lungen- und Herzfunktion, um eine Operation zu tolerieren (siehe Abschnitt 12): linksventrikuläre Ejektionsfraktion <45 % und/oder ein positiver Stresstest; oder forciertes Exspirationsvolumen (FEV1) von <1,1 Litern.
• Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (PVCs), Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern, oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Vorhofflimmern, medikamentös kontrolliert, ist nicht ausgeschlossen.
• QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte als Folge einer anderen Medikation, die ein Absetzen dieser Medikation erforderlich machte.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Verwandter 1. Grades mit ungeklärtem plötzlichen Tod unter 40 Jahren.
• Vorliegen eines Linksschenkelblocks (LBBB).
• QTc mit Bazett-Korrektur, die nicht messbar ist, oder > oder = 480 ms im Screening-EKG. Wenn ein Patient im Screening-EKG eine QTc von >oder= 480 ms hat, kann das Screening-EKG zweimal wiederholt werden (im Abstand von mindestens 24 Stunden). Der durchschnittliche QTc-Wert der drei Screening-EKGs muss <480 ms betragen, damit der Patient für die Studie in Frage kommt.
• Jegliche Begleitmedikation, die eine QTc-Verlängerung verursachen, Torsades de Pointes auslösen oder die CYP3A4-Funktion induzieren kann
• Bluthochdruck, der nicht durch eine medizinische Therapie kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck über 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck über 100 mm Hg)
• Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen.
• Frühere oder aktuelle bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ und ausreichend behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Erhalt aller Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Unkontrollierbarer Durchfall, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, ZD 6474 aufzunehmen oder Nebenwirkungen zu tolerieren.

Laborergebnisse:

• Ausreichende Knochenmarksfunktion, definiert durch eine Granulozytenzahl < 1500/mm^3 und eine Thrombozytenzahl < 100.000
• Serumbilirubin >1,5x der Obergrenze des Referenzbereichs (ULRR)
• Serumkreatinin > 1,5 x ULRR oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.)
• Kalium < 4,0 mmol/L trotz Supplementierung; Serumkalzium (ionisiert oder an Albumin angepasst) oder Magnesium außerhalb des normalen Bereichs trotz Nahrungsergänzung.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 x ULRR